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血管性痴呆分子机制及相关药物研究进展 　　【摘要】 血管性痴呆（VD）是仅次于阿尔茨海默病的痴呆常见类型之一， 包括缺血性或出血性脑血管疾病或是缺血、缺氧引起的慢性低血流灌注所致的临床综合征， 是唯一一类有望预防和治疗的痴呆。伴随着VD分子机的制不断深入研究， 以转化医学为突破口研究VD药物的防治， 成为国内外学者探索的热点。本文就近几年VD的分子机制及相关防治药物研究进行综述。 　　【关键词】 血管性痴呆；药物；转化医学；分子机制 　　DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.111 　　血管性痴呆（Vascular dementia， VD）是由各种脑血管因素导致脑组织损害进而引起获得性的智能损害综合征， 其患病率大约占脑卒中幸存者的1/3[1]。据Meta分析， 在世界范围VD是发病率仅次于阿尔茨海默病（Altheimer， s disease， AD）的痴呆类型[2]。在亚洲， VD已经成为老年痴呆的首发原因， 我国的VD发病率也呈逐年上升的趋势[3]， VD已经成为全球棘手的常见病。由于VD是老年期痴呆中可以预防并有希望治疗的痴呆疾病之一， 故越来越多的学者将痴呆研究的重点转移到VD上来。随着现代影像学技术及组织病理学的发展， 人们更加深入地认识到除血管损害的因素外的分子机制， 使得越来越多的药物得以研制与应用。 　　1 VD的分子机制 　　VD的发病机制目前尚未完全阐明， 而从分子水平研究可有助于更加深入了解VD的发病机制， 从而更好地发现有意义的标志物， 进而为临床治提供可靠靶标疗。目前VD的发病的分子机制研究主要集中在胆碱能系统、突触及突触可塑性的改变、氨基酸神经递质、锌离子神经毒性作用、氧化应激与炎性反应、tau 蛋白和Aβ淀粉样蛋白、神经细胞内钙调蛋白（calmodulin， CaM）和钙调蛋白依赖性蛋白激 　　酶Ⅱ（calmodulin dependent protein kinaseⅡ， CaMPKⅡ）。 　　2 胆碱能系统 　　2. 1 VD与胆碱能系统 早在20世纪70年代初就有学者提出中枢胆碱能突触是学习记忆的结构和生理学基础的假 　　说 [4]。乙酰胆碱（acetylcholine， Ach）存在于胆碱能神经元囊泡中， 是中枢胆碱能系统中重要的神经递质， 其主要功能是维持意识的清醒， 在学习记忆中起重要作用。VD的胆碱能系统受损机制可能是因缺血、缺氧导致葡萄糖氧化代谢受损， 使丙酮酸生成减少， 从而使乙酰胆碱的合成原料―乙酰辅酶A 　　生成减少， 最终导致Ach合成不足， 影响学习记忆[5]。许多实验研究也表明， 中枢胆碱能神经元的损伤可能是认知功能受损的形态学基础[6]。乙酰胆碱的代谢过程受乙酰胆碱酯酶（acetylcho-linesterase， AchE）和胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase， ChAT）的调节， 两者的共同作用维持乙酰胆碱的动态平衡。但因Ach性质不稳定， 易被水解， 因此除检测Ach水平外， 还可检测合成乙酰胆碱的关键酶ChAT间接反应胆碱能情况。 　　2. 2 作用于胆碱能系统的药物 VD患者海马区和颞叶区的ChAT活性降低， 并伴随AchE和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase， BuChE）活性的升高[7]。在给予VD患者利斯地明后， 可抑制AChE和BuChE的活性， 改善患者临床症状[8]。Servello等[9]通过27例男性和43例女性老年VD患者给予利斯地明也有一致结果。有研究发现[10]， 漆树黄酮可呈剂量依赖性（5、10、25 mg/kg）的增加由内皮损伤功能障碍（experimental endothelial dysfunction ， ED）和VD诱导的高同型半胱氨酸血症大鼠的Ach含量。亦有将2-VO复制的VD大鼠模拟慢性脑血流灌注不足的研究表明， 尼可地尔[三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道开放剂， KATP]可增加Ach含量， 从而改善缺血体积， 减弱认知功能损伤， 保护脑神经[11]。Gupta等[12]的研究也发现， VD大鼠的Ach活 　　性受阻， 在给予阿戈美拉汀和长春西丁后增加脑内的Ach含量和氧化应激， 改善认知功能。Liu等[13]在探索ST09（一种他克林的硫酯衍生物）的作用?r也有一致结果。结扎双侧颈总动脉大鼠后给予α-硫辛酸50 mg/kg的剂量灌胃28 d， morris水迷宫结果显示α-硫辛酸可明显改善大鼠认知障碍， 分子生物检测显示α-硫辛酸可减少VD大鼠海马区丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）的含量、AchE的活性、增加海马区还原型谷胱甘肽（GSH）、Ach的含量和ChAT的活性[14]。