靛玉红自微乳制剂的药学研究-药剂学专业论文.docxVIP

万方数据 万方数据 中文摘要 靛玉红1（Indirubin）为青黛等中药的有效成分，具有抗炎、抗肿瘤等作用， 临床用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）。但因口服生物利用度低、起效缓慢等 问题，极大地限制了其临床应用。本文采用自微乳技术对其进行增溶促渗，旨在 提高其口服生物利用度，为新制剂研发提供理论依据，也为难溶药物及 SMEDDS 制剂研究提供参考。 研究分三部分进行： （1）靛玉红 SMEDDS 的制剂研究主要在辅料筛选试验基础上，绘制三元相 图，利用星点设计-效应面法优化最佳处方，并对其进行验证及初步质量评价。 结果最佳处方为 1944CS:EL:Trans P=25:80:19.47（m:m:m），载药量（553.26±1.56） μg/g，乳化时间（3.26±0.06）min，粒径（40.56±0.58）nm，Zate 电位（-21.60±1.18） mV，相比原料药其溶解度至少提高了 97.39 倍，且体外制剂质量评价结果良好。 （2）靛玉红 SMEDDS 大鼠胃肠吸收研究采用原位胃、肠灌注（流）模型考 察药物浓度、肠段及吸收抑制剂（P-gp、MRP2 及能量抑制剂）对吸收的影响， 探究药物主要吸收部位及机制。结果：胃及整个肠段均有吸收，胃部吸收有一定 浓度依赖性（P 0.01），推测为被动扩散为主的转运机制；肠段吸收趋势为十二 指肠 空肠 结肠 回肠，存在浓度饱和抑制现象，推测为促进扩散或主动 转运机制，不排除吸收存在肝肠循环；吸收抑制剂研究表明靛玉红 SMEDDS 不 是 MRP2 底物，可能为 P-gp 底物，且在肠道转运过程中需要能量；测定自微乳 在拟胃肠生理 pH 介质中 logPapp 在 1～1.5 之间，其预测结果与大鼠胃肠吸收研 究结果一致，对比原料药（logPapp 5），SMEDDS 确实增加了靛玉红的溶解度和 溶出度。 （3）大鼠体内药代动力学研究采用单剂量灌胃给药，比较研究靛玉红 SMEDDS 和原料药液在大鼠体内口服生物利用度情况。结果大鼠灌服靛玉红 SMEDDS 和原料药液后 AUC 0→48 分别为 202.969 和 114.4 μg·h·L-1；AUC 0→∞分 别为 211.295 和 134.109 μg·h·L-1；Cmax 分别为 22.35 和 5.4 μg·L-1；Tmax 分别为 2 和 15 h；相对生物利用度为靛玉红原料药液的 1.58 倍。 1 基金项目：重庆市卫生局中医药科技项目（2012-2-40） I 综上所述，本文所制备的自微乳经研究证实显著改善靛玉红的溶解度及口服 相对生物利用度，达到课题研究预期目的。 关键词：靛玉红；SMEDDS；原位胃灌注；在体单向肠灌流；药代动力学；口 服生物利用度 II ABSTRACT Indirubin for the active ingredients of Chinese herbs, such as Indigo, has anti-inflammatory, anti-tumor effects, clinical trial for the treatment of chronic myelogenous leukemia. But due to the low oral bioavailability, slow onset and other issues, which greatly limits their clinical application.The self-micro emulsifying technology used in this paper aiming at enhancing its oral bioavailability, providing the theoretical basis and references for new formulations, insoluble drugs and SMEDDS research. The optimum prescription was 1944CS:EL:Trans P=25:80:19.47 (m:m:m), drug loading was(553.26±1.56) μg/g, emulsification time was (3.26±0.06) min, particle sizes was (41.19 ± 0.49) nm, compared to indirubin its solubility increased at least 97.39 times, and in good quality evaluation . Indirubin SMEDDS rat gastrointestinal