雷迪帕韦及其关键中间体合成研究.docVIP

雷迪帕韦及其关键中间体合成研究 　　摘 要 乙醛酸甲酯与R（+）-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-Diels?CAlder 反应，产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物，继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：（1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计），关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物，纯度99.7%，ee值达100%。 　　关键词 雷迪帕韦 丙型肝炎治疗药物 关键中间体 合成 　　中图分类号：TQ463.55； R978.7 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）09-0065-06 　　An improved synthesis of ledipasvir and its key intermediate 　　ZHAO Yuqiu*， SUN Guangxiang 　　（Changzhou Pharmaceutical factory， Changzhou pharmaceutical company， 　　Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd， Changzhou 213018， China） 　　ABSTRACT After the condensation of methyl aldehyde and D（+）-alpha-methylbenzylamine， followed by an aza-DielsAlder reaction with cyclopentadiene， a benzimidazole derivative compound was prepared via hydrogenation， Boc protection， hydrolysis and condensation， followed by reacting with coupling boric acid ester to obtain the key intermediate of （1R，3S，4S）-3-[6-（4，4，5，5-Tetra-methyl-1，3，2-dioxaborolan-2-yl）-1H-benzimidazol-2-yl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid 1，1-dimethylethyl ester. Ledipasvir could be prepared by using this key intermediate via three steps and its HPLC purity and ee value could reach to 99.9% and 100%， respectively. 　　KEY WORDS ledipasvir； anti-hepatitis C drugs； key intermediate； synthesis 　　雷迪帕韦（ledipasvir）化学名：N-[（2S）-1-[（6S）-6-[5-[9，9-二氟-7-[2-[（1S，2S， 4R）-3-[（2S）-2-（甲氧基羰基氨基） -3-甲基丁酰基] -3-氮杂双环[2.2.1]-2-庚基] -3H-苯并咪唑-5基] -2-芴基] -1H -2-咪唑基] -5-氮杂螺烷[2.4]-5-庚基] -3-甲基-1-氧代-2-丁基]氨基甲酸甲酯，是由吉利德科学公司开发，与该公司另一抗丙肝重磅产品Sovaldi（通用名：索非布韦）复方组合，商品名：Harvoni（复方索非布韦/雷迪帕韦），美国FDA于2014年10月10日批准其上市，同年11月21日获欧盟上市许可，是一种全口服，一天一次的片剂，用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。作用机制：复方制剂中雷迪帕韦是一种丙肝病毒复制所需的HCV NS5A蛋白质抑制剂，索非布韦是HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶抑制剂。Harvoni既可单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。 　　丙型病毒性肝炎是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，共约1.8亿人。HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种方式，感染以后导致肝脏发炎以致肝功能下降甚至衰竭，病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。大多数的丙肝患者感染以后很久才发现肝损伤症状。感染20至30年有10%～20%的患者发展为肝硬化，1%～5%患者会因发生肝细胞癌（HCC）而死亡。而且肝硬化一旦出现失代偿情况，