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降糖药物研究进展 　　[关键词] 糖尿病；治疗药物；研究进展；文献综述 　　[中图分类号]R977.1+5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）01（b）-022-03 　　 　　糖尿病(diabotes mellitus，DM)是一组以长期血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢疾病群，是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。引起血糖增高的病理生理机制主要是胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷。慢性高血糖将导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤，功能缺陷和衰竭。DM已成为人类的常见病和多发病，据Wysowsky[1]报道，2000年全球有1.5亿DM患者，其发病率呈逐渐增高的趋势，25年后将翻一番。其增长率为45%，其中主要集中在发展中国家，尤其是亚太地区，其增长率为57%。中国每年新增加的DM患者约为12万，每天约有3 000个初发的DM患者。DM患者就职于各行各业，其心理、生活等生存质量值得广大学者关注。DM目前虽然还不能根治，但良好的血糖控制可以减少DM患者慢性并发症的发生。目前用于临床的DM治疗药物分为：胰岛素和口服降糖药。 　　1 胰岛素(INS) 　　1.1 口服INS 　　INS在胃内会被强的酸性环境及消化酶破坏，失活；INS是大分子物质，一般情况下不能通过消化道黏膜进入血循环发挥作用。因此，Morishita等[2]选用肠溶材料EadragitL100制成了INS微球，BowmanBirk将酶抑制剂和抑肽酶等与INS分别包裹于微球体系中。大鼠口服上述微球后，降糖作用增加50%以上，统计结果差异明显。张强等[3]制备的聚氰基丙烯酸烷基酯INS毫微球，能显著延长其降糖作用，生物利用度为7.58%。另外，SKB公司系统研制开发了INS口服微乳，国内吴琼珠等[4]将INS制成复乳（W/O/W）给小鼠灌胃（剂量70 U/kg）有显著降血糖作用，并且发现以硬脂酸纳米为载体的INS在回肠具有最佳的吸收效果。 　　1.2 INS吸入制剂 　　INS吸入是一种较新的给药方式。目前对INS吸入治疗的研究主要分为经肺吸收、经口腔黏膜吸收和经鼻腔黏膜吸收三种方式。其中肺吸收的研究最为多见，大量研究表明，肺泡吸入可使INS的生物利用度达到100%，而不需要添加其他成分。肺部吸入被认为是最有希望成功替代常规治疗的无创途径[5]。 　　从发展的观点来看，非注射用INS新产品和新制剂将是今后国际INS类药物的发展趋势，国内外正在研制的非注射INS制剂包括：鼻腔给药的气雾剂、滴鼻剂，直肠给药的栓剂，INS微囊、微球、脂质体、生物载体或复乳等口服制剂。 　　1.3 注射用INS 　　按起效作用快慢和维持作用时间，注射用INS制剂可为速(短)效、中效、长(慢)效三类。这类制剂应在一般治疗和饮食治疗的基础上进行，并按患者反映情况和治疗需要作适当调整。INS给药系统有皮下注射器，可避免多次注射对患者造成的恐惧；注射笔内带按钮的注射器，具有应用方便及计量可控制的特性；注射枪即用皮下针头或INS喷嘴穿过皮肤，患者不指导可自行使用，此装置疼痛小，注射计量准确，注射部位的深度和分布稳定；有资料显示：INS泵能摹拟正常INS分泌模式，治疗时INS“输注”方式较为符合生理状况，吸收更有预测性，可减少发生严重低血糖的危险，患者能保持良好的血糖控制，生存质量评分较高。 　　该类药物的副作用有：低血糖反应；水肿（4～6周）；视力模糊、眼曲光不正；2型肥胖病人体重增加；皮下脂肪萎缩或增生；变态反应；胰岛素抗药性。 　　2 口服降糖药 　　2.1 磺酰脲类 　　第一代磺酰脲类主要有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等；第二代有格列本脲（优降糖）、格列吡嗪（吡磺环己脲）、格列齐特（甲磺吡脲）、格列波脲（甲磺冰脲）和格列喹酮等，这类药物作用于胰岛B细胞的表面受体，阻断ATP敏感性钾通道（阻止钾外流），使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，胞外钙内流，从而促使INS释放，血浆INS水平增高；还可以改善INS受体，增强靶细胞对INS的敏感性；此外，还能抑制胰高血糖素的分泌。此类药物主要经肺、胆排泄。 　　格列本脲（作用持续时间12～24 h）是长效制剂，作用强而持久，与B细胞膜上的受体亲和力最强，故作用最强，最易发生低血糖，低血糖持续时间长且严重，老年患者应慎用。格列吡嗪（作用持续时间12 h）为短效制剂，经肾排泄，低血糖反应较少。格列喹酮作用时间（4～6 h）为最短，其代谢物经胆汁排泄，对肾功能不全患者相对较安全。格列齐特除具降血糖作用外，还有抗血小板聚集及促纤溶酶原合成的作用。格列美脲是近年在国内上世的第二代磺酰脲类药物，此药有INS增敏作用，其结构与格列本脲相似，与磺酰脲受体结合，较格列本脲快2～