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重金属暴露与乳腺癌相关性研究进展 　　摘要：某些金属能够在缺乏雌二醇时激活雌激素受体，具有类雌激素的作用，可称之为金属雌激素。金属雌激素分为两类：金属/类金属阴离子和二价阳离子金属。前者包括亚砷酸盐，亚硝酸盐，亚硒酸盐，钒酸盐等复合物，后者包括镉，钙，钴，铜，镍，铬，铅，汞和锡等金属。金属雌激素中研究最多的是重金属镉，它是普遍存在的环境污染物但其具体生理功能尚不清楚。本文综述了目前镉及二价阳离子金属激活雌激素受体α机制的研究进展，总结了镉在体内外的雌激素样作用及其引发乳腺癌的潜在危险。 　　关键词：重金属；镉；乳腺癌；雌激素受体；金属雌激素 　　有人研究显示乳腺癌某种程度上是由于环境雌激素的存在而导致的。存在于环境中的一些化学物质能表现出类似雌激素的活性[1]。植物雌激素，如香豆雌酚和异黄酮，是天然存在的可激活雌激素受体（ER）的非甾体类化合物，而异源雌激素化合物，如双酚A、多氯联苯及其代谢物，是人工合成的可激活雌激素受体（ER）的化学物质。与植物雌激素和异源雌激素相比，金属雌激素是也可以激活雌激素受体的小金属离子和类金属。金属雌激素可分为两类：金属/类金属阴离子和二价阳离子金属，前者包括砷，锑，亚硝酸盐，亚硒酸盐和钒酸盐，后者包括镉，钙，钴，铜，镍，铬，铅，汞和锡[2，3]。本文着重阐释二价阳离子金属雌激素的作用机理及其在乳腺癌中的作用。 　　1 重金属在体外的雌激素样作用 　　有证据表明金属雌激素能在体外激活雌激素受体α（ERα）。与雌二醇类似，镉能诱导雌激素依赖性乳腺癌细胞的增殖，增加雌激素调节基因的转录和表达，如孕激素受体（PR）[4]，并通过ERK1/2和Akt途径增强信号转导。除了激活ERα，还有一些证据表明镉能激活雌激素膜受体GPR30[5]。Zang Y等的研究没能发现金属在乳腺癌细胞中的基因组效应，但证明了金属的非基因组效应。细胞培养条件下镉不能在体外激活ERα，可能与硫酸盐，磷酸盐，硫辛酸和聚阴离子腐胺在培养基中的存在和数量干扰了金属在体外发挥雌激素样作用的能力。硫酸盐和磷酸盐形成不溶性镉盐，而硫辛酸和腐胺螯合金属。虽然缺少较好的研究，但也有证据表明，其他二价金属能在体外激活雌激素受体α。铜、钴、镍、铅、汞、锡、和铬（II）可诱导雌激素依赖性乳腺癌细胞的增殖， 增强雌激素调节基因的转录和表达，在转染实验中激活雌激素受体α，都支持这些二价阳离子金属在体外的雌激素样作用[6，7]。 　　2 重金属在体内的雌激素样作用 　　也有越来越多的证据表明，镉能在体内激活ERα的基因组和非基因组通路，雌激素化合物可增大乳腺腺体和诱导雌激素反应性基因表达的能力，并能在乳腺中测量到。而且镉的雌激素样活性可被抗雌激素药阻断，研究表明镉暴露能够同时激活体内基因组和非基因组通路。Alonso-Gonzalez C等及Ali I等对小鼠中镉的雌激素样作用的研究发现小鼠的年龄和荷尔蒙状态影响了镉的雌激素反应。Ramachandran B等采用表达荧光素酶基因的C57BL/6小鼠通过饮食暴露于镉，发现饮食也影响金属的雌激素活性。综上，已发表的研究提供的证据表明，镉能激活体内的ERα，且镉的雌激素效应依赖于啮齿类动物的年龄、品种和品系、激素状态，暴露的剂量和路径，以及靶组织[8，9]。 　　3 重金属暴露与乳腺癌 　　3.1重金属的致癌性 金属具有多种生物学功能：金属如铬，钴，铜，镍等是人体必需的金属微量元素，它们在人体的代谢和呼吸、细胞膜的完整性和通透性、细胞增殖和凋亡中起重要作用[10]，但其浓度的改变也可导致疾病和毒性反应的发生。例如，低浓度的必需金属可作为酶的组成部分，但在高浓度时就能抑制酶的活性。重金属如镉，铅，汞和锡是非必需金属，他们可通过模仿或阻断必需金属的功能而发挥其毒性作用。许多金属可致癌，如镉、铬、和镍都是已确定的人类和动物的致癌物，而铜、铅和汞都是可能致癌物或共同致癌物。职业性重金属暴露包括镉，铬，镍，铜，钴，铅，和汞等，与肺癌高风险相关；铬暴露增加肝癌，喉癌，食道癌和胃肠癌的患病风险；职业性接触镉和镍与肾癌和前列腺癌相关；铜暴露与非霍奇金淋巴瘤和皮肤癌相关。铅和汞暴露分别与神经胶质瘤和胃癌，前列腺癌和膀胱癌相关。在牙科工作的女性随着就业时间的增加，罹患宫颈癌前病变的风险也增高。在动物学研究中，镍，钴，汞，铅和铬（Ⅵ）能诱导乳腺，肾，肺，肝，胰腺部位的癌和肉瘤以及注射部位的肉瘤[11]。尽管一些铜盐能引发鸡和老鼠身上的肉瘤，而另外的一些铜盐和螯合物却能抑制化学致癌物的致癌性，另外还没有实验数据表明锡是致癌物。 　　3.2重金属暴露的途径及含量 镉广泛分布于地表和矿山中，环境中镉的主要来源是工业污染，且大多数的污染来自于冶炼厂的副产品。镉在小溪和河流的一般水平反映了空气和土壤中镉污染的水平。大约70