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原料药制备工艺与常见问题分析 　　【摘要】 　　在原料药的制备的过程中，药物的研发是基础，那我们如何保证制备工艺的可行，就要从研发的过程控制、数据的积累、杂质分析以及对起始原料和试剂的控制做起，保证每个工序工艺的可行及质量要求，进而提供符合工业化生产的制备工艺。 　　【关键词】 　　原料药；制备；问题分析 　　在药品的制备过程中，原料药的制备是药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。原料药制备的主要目的有为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为药物的质量研究提供详细的信息，进而提供符合工业化生产的制备工艺。因此，原料药的制备工艺事关重大，我们的研究必须要谨慎对待，以确保制备工艺的科学性、合理性。 　　一、目前国内原料制备存在的主要问题 　　（一）批准的工艺不生产 　　（二）由于种种原因，生产的工艺不是原审评的工艺。主要的原因是小试工艺的研究工作不完整，重现性不好；缺少中试工艺研究或中试工艺的研究不仔细，没有充分认识到中试是链接小试和生产工艺的重要环节。 　　作为一个药品生产企业，在原料药制备工艺的研究中，要按照原料药的研发规律，重视原料药制备全过程的控制，从而达到顺利地进行工业化生产。企业要在研发的过程中提供一个原料药研发的科学思路，引导原料药的制备研究朝着更科学合理的方向发展，并有利于创新药物的研发，使我国原料药的研发上一个新台阶。 　　二、原料药制备工艺的主要内容分析 　　原料药制备工艺研究的主要内容有确定目标化合物，设计合成路线，制备目标化合物，结构确证，工艺优化，中试放大研究、工业化生产。具体的内容有工艺路线的选择，在进行工艺路线的选择时，要通过对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线；对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内国外研究情况、知识产权壮况有一个总体的认识；对所采用的工艺有一个初步的评价，通过以上的研究可以对药物的评价提供可靠的依据。在工艺路线的选择依据中要有理论依据、文献依据和试验依据，要进行现行的工艺路线和文献的路线的比较。 　　在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定，不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺过程，不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂质不同。因此，在选择起始原料时要有原则，一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准；对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性中心的起始原料，应制定作为杂质的对应体异构体或非对应异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。在这个过程中还可能出现的问题是通过获取直接中间体或化工原料初品经一、二步反应制备目标化合物。由于不知道所选择的起始原料的生产工艺，对于起始原料引入的杂质就不清楚，这样会对终产品的质量的控制带来一定的困难。 　　一般说来，应选择毒性较低的试剂，有机溶剂的选择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂。在药物的制备工艺中，由于起始原料和反应试剂可能存在某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此，需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制定内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。 　　对中间体进行质量控制有利于控制产品的质量，稳定制备工艺，为原料的质量研究提供重要信息，中间体的结构研究也可以为终产品的结构确证提供依据。在实际工作中，对关键中间体、新结构中间体的质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要意义。 　　工艺的优化与中试放大是原料药制备从实验室阶段到工业化阶段不可或缺的环节，也是该工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要的意义。 　　工艺数据的积累和分析，一为工业化生产提供数据支持，二为质量研究提供充分的信息支持。数据积累是贯穿药物研发的整个过程的。数据积累应考虑的内容有对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果，并说明产品的批号、生产日期、制备地点、用途等。工艺数据报告分临床研究和生产研究两个阶段。 　　杂质分析可以提示杂质的来源，指导原料药工艺完善的研究，指导质量的研究与标准的建立。在产品的精制的过程中，不同的精制方法可能产生不同质量的产品，精制方法的稳定可行是产品质量一致性的保证。对产品工艺的进行综合分析可以对工艺的科学性和可行性进行自我评价，使研发者对整个工艺的利弊有一个清楚的认识，进而为研发的整体服务。我们知道制药厂是一个污染严重的企业，从环境保护和劳动保护的需要出发，尽可能避