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知母及其提取物改善学习记忆与治疗阿尔茨海默病研究进展 　　关键词：知母；中药提取物；学习记忆；阿尔茨海默病；综述 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.06.046 　　中图分类号：R277.725 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）06-0132-05 　　阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）主要表现为以学习记忆为主的认知功能障碍。目前，引起AD发病的因素有多种假说，如胆碱能假说、早期能量代谢障碍假说、自由基代谢异常假说、β类淀粉样蛋白（Aβ）级联反应假说、神经元凋亡假说、突触功能障碍假说以及炎症假说等，虽然对其发病的根本原因和病理机制还未达成共识，但多数研究者认为AD是受各种致病因素共同作用的结果。目前使用的针对改善学习记忆能力及治疗AD的药物大多是针对单一靶点或改善某些症状，疗效存在短期性、暂时性及不良反应多等局限性，在全面改善AD主要症状方面药效不够明显。中药以传统中医理论为指导，具有应用历史悠久、来源丰富、疗效广泛、靶点多样、不良反应少等特点，正契合了AD复杂多样的发病机制，为研发AD新药提供了一条新的途径，已引起国内外神经科学研究者的密切关注[1]。 　　知母（Anemarrhena asphodeloides Bge.）为百合科多年生草本植物，在我国主要分布于河北、安徽、山西、河南、内蒙古、甘肃、陕西及辽宁等地，由于野生资源产量有限，目前已形成了河北安国和安徽亳州2个全国知名的药材种植基地。中药知母（Anemarrhenae Rhizoma）为百合科植物知母的干燥根茎，《神农本草经》将其列为中品。作为一种传统中药应用已有两千多年历史，其中以河北易县所产品质为佳，称为“西陵知母”。现代药物化学研究表明，知母中主要含有菝葜皂苷元（sarsapogenin）、马尔可皂苷元（markosapogenin）、新吉托皂苷元（negitogenin）、薯蓣皂苷元（diosgenin）、F-芰脱皂苷（F-gitonin）、芒果苷（mangiferin）、宝藿苷-Ⅰ（BaohuosideⅠ）、顺-扁柏树脂酚（cis-himokiresinol）、β-谷甾醇（β-sitosterol）、烟酸（Nicotinic acid）及微量元素（铁、锌、铜、锰、钴）等活性成分。近年来，有关知母及其提取物在改善学习记忆能力及治疗AD方面的研究报道日渐增多。兹就近5年来知母及其提取物的相关研究综述如下。 　　1 改善学习记忆能力 　　学习记忆功能障碍是AD患者早期出现的明显临床表现，至疾病后期，患者生活不能自理，严重影响患者及其家属的日常生活。研究显示，知母及其提取物对AD模型动物在学习记忆方面有明显的改善效果[2-4]。马氏等[5]利用化学药物（如亚硝酸钠、东莨菪碱、乙醇）和电休克所致的记忆巩固障碍模型小鼠探讨知母皂苷的促智作用，发现知母皂苷能有效促进记忆障碍模型小鼠的学习记忆能力，但其确切机制有待于进一步研究。Jung等[6]研究显示，在东莨菪碱诱导的胆碱能机能记忆障碍小鼠模型中，灌胃给药芒果苷（20 mg/kg）能明显改善记忆障碍小鼠的学习和长时胆碱能记忆能力，该作用与其能抑制乙酰胆碱酯酶或胆碱酯酶受体作用和核转录因子（NF）-κB激活密切相关。Liang等[7]研究发现，知母总皂苷（SAaB）可显著改善Aβ引起的老年大鼠学习记忆功能障碍并能减轻海马神经元的损伤。 　　2 抗炎症反应 　　炎性反应学说认为，AD患者神经元的损害大多源于机体对病原体的炎症反应。刘氏等[8]研究发现，SAaB能明显改善脂多糖（LPS）所致的大鼠学习记忆能力损伤，减轻了脂多糖诱导的海马CA1区锥体神经元损伤，并可恢复脂多糖引起的白细胞介素（IL）-1β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白表达水平的升高；同时，激光共聚焦结果显示，IL-1β主要在小胶质细胞表达，少量在星形胶质细胞表达。这表明SAaB能抑制海马组织中的炎症性反应。Lim等[9]研究表明，知母中的木脂素类成分尼艾酚（Nyasol）的抗炎作用可能是通过抑制环氧酶-2 （COX-2），iNOS和5-脂氧合酶（5-LOX）活性实现的。小神经胶质细胞活化能够通过诱导神经炎症因子如一氧化氮（NO）、肿瘤坏死因子（TNF-α）和IL-1β引起神经退行性疾病的发生。Lee等[10]研究表明，Nyasol通过抑制小胶质细胞中iNOS和COX-2的表达以减少NO和前列腺素E2（PGE2）的产生，并能降低细胞内TNF-α和IL-1β的mRNA水平，该作用与p38 MAPK信号通路的激活及NF-κB的抑制蛋白降解有关。因此，Nyasol可能是由小胶质细胞诱发的神经炎症的调控器。 　　3 保护胆碱能 　　3.1 上调胆碱能M受体