动态观察非酒精性脂肪肝发病进程中P450酶的变化-药剂学专业论文.docxVIP

致谢 .................................................... 67 综述 .................................................... 68 英 文 缩 略 词 Abbreviation 英文缩写 英文全称 中文全称 CMC-Na Sodium carboxymethyl cellulose 羧甲基纤维素钠 CYP1A2 Cytochrome 1A2 细胞色素 P4501A2 CYP2D6 Cytochrome 2D6 细胞色素 P4502D6 EROD 7 - the ethoxycarbonyl Isoxazole - O - deethylase 7- 乙氧异恶唑 -O- 脱乙基 酶 FFA Free fatty acid 游离脂肪酸 GR Glutathione reductase 谷胱甘肽还原酶 HE Hematoxylin-eosin 苏木精-伊红染色 HPLC High-performance liquid Chromatography  高效液相色谱 ig Intragastric administration 灌胃给药 IR Insulin resistance 胰岛素抵抗 PBS Phosphate buffered saline 磷酸盐缓冲液 LPO Lipid peroxide 过氧化脂质 MDA Malondialdehyde 丙二醛 MROD 7 - methoxy - O - iso phenol oxazoline demethylase 7- 甲氧基 -O- 异酚恶唑脱 甲基酶 NAFLD Nonalcoholic fatty liver diseases 非酒精性脂肪肝 NC Normal control group 正常对照组 NASH Nonalcoholic steatohepatitis 非酒精性脂肪肝炎 RSD relative standard deviation 相对标准误 ROS Reactive oxyen species 氧自由基 SOD Superoxide dismutase 超氧化物还原酶 TG Triglyceride 甘油三酯 TW-80 Tween-80 吐温 80 动态观察非酒精性脂肪肝发病进程中 P450 酶的变化 研究生 刘莹 导师 金涌 (安徽医科大学药学院，合肥，230032) 中 文 摘 要 非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一类常见的肝脏 疾病，与代谢应激、遗传、环境等多种因素有关。肝细胞内脂肪过度堆积导致脂 质代谢紊乱，从而影响肝脏功能，部分患者可从单纯脂肪变性进一步发展到脂肪 性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化、肝硬化，严重者最终可 能导致一系列病理综合征并需要进行肝脏移植。在人民群众生活水平日益提高的 今天，NAFLD 已成为我国不可忽视的慢性肝病之一，正严重威胁着国人的健康。 作为肝脏细胞微粒体内参与代谢最主要的生物氧化酶，细胞色素 CYP450 酶 系与 NAFLD 发病机制密切相关，它是一种参与内源性物质和外源性物质代谢的 酶，可被某些化合物诱导或者抑制。CYP450 酶系介导脂质过氧化和氧自由基的生 成，并导致肝脏细胞凋亡、继而引发肝纤维化、肝硬化等一系列病理结果。在 NAFLD 发病进程中，CYP450 酶系的活性同样受到各种病理因素的干扰，不同的 亚型的活性变化不同，在国内外既往研究中同一亚型的研究结论也同样存在争议。 本实验以高脂乳剂诱导方式建立 SD 大鼠非酒精性脂肪肝模型，通过探针法观 测探针药物代谢状况，研究与 NAFLD 发病密切相关的 CYP1A2 和 CYP2D6 两种 亚型在 NAFLD 发病进程中的活性变化情况，为两者作用机制的研究和 NAFLD 的 临床治疗提供依据。主要内容概括如下： 1. CYP1A2 在非酒精性脂肪肝发病进程中的活性变化状况 制备非酒精性脂肪肝大鼠模型，分别于第 0、7、9、11、13、15、17 周按照 单位体重给予探针药物非那西丁，与自身对照，随病程发展模型组 CYP1A2 的活 性在第 9 周即中度脂肪肝时期达到最高(15.02±3.12 mg/kg)，明显高于第 0 周 (10.03±3.60 mg/kg)；与正常对照组相比，第 9 周时探针药物代谢量亦明显高于正 常组(9.96±4.00 mg/kg)。自第 9 周开始探针药物代谢量又逐渐降低。体外肝孵育实 验也得出类似结果。这种与正常值的差异性，间接说明在 NAFLD 发病进程中