药物化学6-8课件.ppt

第六讲 消化系统药物;一、组胺H2受体拮抗剂 西咪替丁，雷尼替丁等 二、质子泵抑制剂 奥美拉唑，兰索拉唑等 ;1.西咪替丁 Cimetidine;水解性：水解产物;2.雷尼替丁 Ranitidine;其它H2受体拮抗剂;H2受体拮抗剂的构效关系;H2受体拮抗剂的晶型问题;H2受体拮抗剂的晶型问题;(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基) 苯并咪唑;奥美拉唑的结构特点;亚砜化合物的光学活性;奥美拉唑的理化性质;作用机制;作用机制：质子泵不可逆抑制剂;其它质子泵抑制剂;质子泵抑制剂的缺陷;第二节　止吐药;5-HT3受体拮抗剂;结构和化学名;光学活性;类似药物;基本药效结构(Pharmacophore）;Metoclopramine 多巴胺D2受体拮抗剂 多潘立酮 Domperidone,外周性多巴胺D2受体拮抗剂 西沙必利 Cisapride,通过乙酰胆碱起作用 以及抗生素类的红霉素等 ;1. 甲氧普胺　;2. 西沙必利;同类药物;不良反应监测;新的“必利”促动力药;3. 多潘立酮　;与甲氧普胺比较;吡唑酮类 邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类 芳基烷酸类 其它;1. 保泰松;酸性;Phenylbutazone的构效关系;2.吲哚美辛;3.布洛芬;萘普酮 非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小 体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活;4.吡罗昔康　;4. 塞来昔布;第八讲　抗肿瘤药;第一节　生物烷化剂;载体部分;溶肉瘤素：虽然部位定向方面并不成功，但仍被广泛应用 氮甲：毒性降低，选择性有所提高，可口服，体内代谢为溶肉瘤素而起作用。 对氨基进行酰化常常是用来降低药物毒性的方法之一;激素有亲器官作用，且某些肿瘤细胞中存在甾体激素的受体。 磷雌氮芥：即磷酸雌莫司汀，以雌二醇为载体，主要用于治疗前列腺癌，选择性提高。;拨尼莫司汀Prednimustine;嘧啶作载体;环磷酰胺;2. 亚硝基脲类; 将卡莫司汀结构中的一个β-氯乙基用其他基团代替：亲脂性下降，扩大抗瘤谱。 引入糖载体，提高对某种器官的亲和力和选择性; 白消安 1～8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂 甲磺酸酯基是良好的离去集团，生成的正碳离子可以与DNA中的鸟嘌呤结合产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。;顺铂 顺氯铂氨, Cisplatin 稳定性--干燥固体 室温下，对光和空气不敏感，可长???贮存。 加热至170℃时即转化为反式异构体。 溶解度降低，颜色发生变化 至270℃熔融, 分解成金属铂。 ;稳定性-水溶液 水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式 水解物聚合成低聚物 无抗肿瘤活性且有剧毒 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为Cisplatin 临床上不会导致中毒危险; 卡 铂;新一代的铂配合物的抗肿瘤药物： 第一个对结肠癌有效的铂类化合物 第一个上市的手性抗肿瘤铂配合物 与Cisplatin无交叉耐药 有较好的口服吸收活性 与Cisplatin不同的剂量限制性毒性。;1.氟尿嘧啶 利用生物电子等排原理 以卤原子代替氢原子 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（TS）抑制剂 氟的体积与氢几乎相等,从分子水平代替正常代谢物 C-F键特别稳定，阻碍了进一步的代谢过程 ;结构改造 N-取代衍生物，均为5-FU的前药 作用特点与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。; 尿嘧啶的4位氧被氨基取代，得胞嘧啶衍生物,亦有较好的抗肿瘤作用。 盐酸阿糖胞苷：;阿糖胞苷体内易酶促失活 口服进入肝脏被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷），连续静脉滴注效果较好。 将氨基用链烃基酸酰化，可减轻脱氨，如依诺他啶。 环胞苷：阿糖胞苷的合成中间体，稳定性↑，时效↑，效???↑，副作用↓。;2. 巯嘌呤　;3. 甲氨蝶呤;叶酸的拮抗剂 甲氨喋呤与二氢叶酸还原酶的亲合力比二氢叶酸强1000倍，二氢叶酸还原酶不可逆抑制剂，抑制四氢叶酸合成。 中毒解救-亚叶酸钙 甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 亚叶酸钙与甲氨蝶呤合用，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开甲氨蝶呤的抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用，但不降低肿瘤活性 ;一、多肽类抗生素 放线菌素D　 博莱霉素　 二、蒽醌类抗生素 盐酸多柔比星（盐酸阿霉素） 米托蒽醌;1.放线菌素D:多肽类抗生素 更生霉素 母核通过羧基与多肽侧链相连;2. 博莱霉素:多肽类抗生素　;3.盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）;蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系;N-O-O 三角形;米托蒽醌N-O-O活性三角结构;1.喜树碱和羟基喜树碱　;水溶性衍生物 Irinotecan（伊立替康） Topotecan（拓扑替康）