中药注射剂的无菌生产风险控制课件.pptVIP

除菌过滤设备 采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。 应采用0.22μm或更小孔径的除菌过滤级滤芯。 滤芯的使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。 地漏 洁净区地漏的处理： （1）在每天生产结束后需要进行清洁 （2）生产结束后需要用消毒液液封 （3）长时间不用时，要经常检查并灌消毒液保持液封 无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素指标的确认及建立合适的可接受限度非常重要。 物料与组分 无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用水。 物料与组分 对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须与实际生产相一致。 物料与组分 橡胶密封件（胶塞和注射器活塞）在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热注射用水多次冲洗可以达到去除热源的目的。 物料与组分 为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底干燥，其含水量应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。 物料与组分 模拟灌装的设计 为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验”－－用培养基替代产品模拟整个工艺过程（包括生产环境），确认培养基是否在工艺过程中被污染。 模拟灌装 原则：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。 模拟灌装 必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操作行为的依据。 模拟灌装 设备的无菌装配； 无菌分装和冻干过程； 有代表性的无菌加料（如容器/密封件和无菌组分的添加）和转移操作的次数； 班次变化、中途休息和合适的更衣次数； 模拟灌装 无菌取样操作； 生产线速度和构造； 称重； 容器密封系统（如大小、类别、设备兼容性）； 书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定（如清场指令前的环境要求） 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 在最初的确认时，至少应进行3次连续且独立的模拟。日常每半年重复1次。 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 每班的代表性活动和中断操作、换班都必须在半年确认程序中涵盖；所有被授权进入无菌工艺间的人员（包括技术工人和设备维修人员），都必须每年至少参加一次无菌灌装测试，参加者的操作都必须和其日常工作相一致； 模拟灌装 2. 模拟的次数和频率 每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基灌装试验来评诂。 模拟灌装 3. 模拟运行的时间 以最大批量和运行时间基础上灌装试验是最真实的模型，若采用任何其他的合适模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必须考虑实际操作时间和中断操作的时间。 模拟灌装 3. 模拟运行的时间 如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持续的时间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可能的模拟由于操作工所引入的潜在污染风险。 模拟灌装 4. 模拟运行批量的大小 批量大小应充分考虑商业生产批量和生产过程中可能的污染。 一般批量为5000-10000 模拟灌装 5. 生产线速度 培养基灌装试验程序必须充分解释生产期间的生产线速度范围，每次培养基灌装操作必须评诂一个生产线速度，必须对选择的速度进行合理的解释。 模拟灌装 * * 中药注射剂的无菌风险控制 黑龙江省食品药品检验检测所 杨利红 * 定义与分类 中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物中提取出有效成分，制成供注入人体内的溶液、乳状液及供临床使用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 定义与分类 按工艺及产品剂型划分为： 最终灭菌产品： 大容量注射剂、小容量注射剂； 非最终灭菌产品： 小容量注射剂、注射用粉针及注射 用冻干粉针等剂型。 中药注射剂的特点 中药注射剂特点 无菌药品 原料为天然药物（中药材）或中药材的有效部位；受自然环境的影响较大； 成分多而复杂：会影响活性碳的吸附能力 ，不能保证有效地去除热原 ； 制备工艺复杂：提取、纯化 成分多数都是良好的“培养基”，易受微生物的污染。 无菌药品 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 微粒的基本概念 微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。 在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看