尿毒症毒素-幻灯片.ppt

尿毒症毒素 在ESRD患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者 因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象 在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象 氧化应激与羰基化应激反应亢进 尿毒症毒素 氰酸盐化合物（cyanate） 氰酸盐是体内尿素的天然转化产物，肾功能下降时蓄积于体内 异氰酸（Isocyanic acid）是氰酸盐的活性形式，在体内诱导氨基甲酰化反应，后者在体内可以修饰多种酶、辅因子、激素、LDL、抗体、受体、以及转运蛋白的分子结构与功能 尿素与（H2N2）2-C=O自发反应形成氰酸盐（-N=C=O）与氨（NH4+） 异氰酸（HN=C=O）与氨基酸分子结构内非离子化的氨基进行不可逆性反应，促使游离氨基酸（F-AA）形成?氨基甲酰化氨基酸（C-AA） 尿素 氰酸盐 异氰酸 其它分子 游离氨基酸 非质子化?氨基基团 蛋白质 非质子化?氨基赖氨基 ?氨基末端氨基酸 功能变化 辅助因子 LDL 氨基甲酰氨基酸 氨基甲酰蛋白质 蛋白合质合成 转氨基作用 蛋白合质分解 ?氨基甲酰化赖氨酸 （同型瓜氨酸） 功能变化 酶 激素 受体 转运蛋白 氰酸盐引起的代谢变化过程 尿毒症毒素 例如 原位免疫组化发现，CAPD患者外周血细胞中性粒细胞与单核细胞胞浆内存在?-氨基甲酰化赖氨酸 正常人的中性粒细胞与氰酸盐共同孵育后，中性粒细胞表达过氧化氢的水平呈现剂量依赖性地下降 干扰了它们的抗微生物感染的能力 尿毒症毒素 不同程度肾功能不全的患者肾组织中也发现存在蛋白质的甲氨酰化现象。定位肾小球基底膜、系膜、肾小管上皮核周膜 系膜蛋白与细胞外基质蛋白中（包括一些酶类）的氨基甲氨酰化反应则可以导致其代谢速率下降 氰酸盐可以剂量依赖性地抑制MMP-2的活性，导致肾功能不全患者肾小球系膜结构的变化 加速肾小球的硬化与间质纤维化 例如 尿毒症毒素 氰酸盐对酶分子活性的影响 苏氨酸脱氢酶,依赖辅酶5‘-磷酸吡哆醛（PLP）与赖氨酸残基中的?-氨基基团形成一个化学键，从而发挥其酶活性 酶分子中的?-氨基发生甲酰化后，将不能与PLP发生上述反应，因此，阻断了苏氨酸(threonine)的分解代谢途径 其它依赖PLP的酶类还有丙氨酸（alanine）与天冬氨酸（aspartate）氨基转移酶。一旦这些酶类受到甲酰化的影响，氨基在氨基酸与?-酮酸之间的转移过程将会受到明显的抑制，从而干扰了氨基酸的代谢 PLP本身发生甲酰化反应后，也会干扰苏氨酸脱氢酶的活性 尿毒症毒素 甲酰化反应可以改变激素的活性 胰岛素发生氨基甲酰化反应后，其活性下降1/3 不同位点发生的甲酰化反应还可以严重影响到其生物免疫反应性。催产素(oxytocin)分子内部的酪氨酸分子中的羟基发生甲酰化后，可以导致催产素活性的变化 二氨甲酰催产素、氨基-甲酰基-羟基-甲酰胺催产素不仅没有催产素的生物活性，而且还是催产素的活性抑制物质 EPO进行氨基甲酰化反应后形成含?-N-C-lysine（赖氨酸）的变性EPO而失去其原有的活性 尿毒症毒素 低密度脂蛋白氨基甲酰化反应 氨基甲酰化低密度脂蛋白抑制LDL与人类成纤维细胞表面受体分子的结合过程，也可以抑制非修饰LDL从受体分子转移置换过程 20%的赖氨酸残基发生氨基甲酰化反应形成含?-N-C-赖氨酸的变性脂蛋白，C-LDL的清除代谢率将会明显的下降 从尿毒症患者分离出来的LDL在家兔体内的分解代谢率明显低于正常人的LDL 尿毒症患者LDL发生氨基甲酰化对LDL结合、转运、排泄过程产生严重干扰 尿毒症毒素 氨基甲酰氨基酸对蛋白质合成的影响 ?-氨基的不可逆性修饰现象将导致它不能与另外一个氨基酸残基上的羧基进行羧合反应形成肽键，从而干扰蛋白质的合成 在C-AA存在的前提下，放射活性标记的血红蛋白下降了23% ，14C氨基酸在网织红细胞内血红蛋白的掺入率明显下降 在C-AA存在的前提下，与无C-AA时相比，骨钙素合成下降了27% C-AA也是尿毒症患者蛋白质合成低下、肌肉萎缩、贫血的促发因素 尿毒症毒素 胰岛素敏感性葡萄糖吸收过程受抑 在脂肪细胞， ?-N-C-天冬酰胺（asparagine）可以产生剂量依赖性胰岛素抵抗现象 其最大效应可使胰岛素的生物效应下降到正常水平的33% 最大半效浓度为148?M，这一浓度水平与尿毒症患者体内的水平一致 胰岛素与其受体的结合过程并不受影响，也不影响已糖激酶以及葡萄糖磷酸化过程 ?-N-C-天冬酰胺影响了胰岛素敏感性葡萄糖转运系统GLUT4 尿毒症毒素 氰酸盐与微溶血现象 常规血液透析不能达到有效清除氰酸盐的目的，血液中该物质存在明显的潴留