生物药剂学第16章PK.ppt

Chapt 16 PK in Drug Development 熟悉临床前药动学研究的内容及基本要求 掌握生物利用度与生物等效性有关概念 掌握生物利用度实验设计与基本要求、生物等效性检验标准 了解生物样品分析方法确证的基本要求 本章主要内容 生物利用度与生物等效性 BA BE 生物利用度是 the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. 生物利用度包括生物利用度的速度（rate）和程度（extent）。 tmax、Cmax、吸收速度常数ka可反映吸收的快慢。AUC与药物吸收的总量呈正比，可以反映生物利用度的程度。 生物利用度与生物等效性 BA BE 绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）是以静脉注射制剂为参比制剂所获得的试验制剂中药物吸收进入体循环的相对量，以血管外给药的试验制剂与静脉注射的参比制剂给药后的AUC的比值来表示。 相对生物利用度（relative bioavailability，Frel）则是以其他血管外途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较，以同一药物的试验制剂与参比制剂给药后AUC的比值来表示。 生物等效性是指药学等效制剂或药学可替代制剂（pharmaceutical alternatives）在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分的吸收程度和吸收速度的差异无统计学意义。 药学等效性（pharmaceutical equivalence）是指两种药品含有同一活性成分，含量相同，剂型相同，符合同样的或可比较的质量标准，则两种药品为药学等效。 BABE研究方法 药代动力学研究方法 通过测量不同时间点的生物样本（如血浆、血清）中药物含量，获得药物浓度-时间曲线，计算采用C-T曲线下面积（AUC），达峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）等参数，反映药物从制剂中释放吸收到体循环的速度和程度，再通过统计学分析比较，判断两制剂是否生物等效。 BABE研究方法 药效动力学研究方法 在没有可行的药代动力学研究方法如无灵敏的血药浓度检测方法、或浓度和效应之间无相关性等情况下，可以采用明确的可分级定量的客观临床药效学指标，获得药效-时间曲线（effect-time curve），来比较生物利用度、建立等效性。 BABE研究方法 体外研究方法 美国FDA 规定，高溶解度、高渗透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度方法建立生物等效性。对于难溶性但高渗透性的药物，如果已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。 溶出试验一般应进行不同pH下溶解度曲线、转篮法或浆法在不同转速下的溶出试验、不同溶出介质（如水、pH1.2、4.5、6.8缓冲液等）中溶出试验。 BABE实验设计 受试者入选条件： 一般情况应选择健康男性志愿者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试志愿者，如妇科用药，选择健康女性志愿者；试验药品可能引起受试者精神或躯体依赖性反应时，则应选择需要该类药品治疗的患者。 BABE实验设计 受试者例数为18～24例 ，年龄18-40周岁，同一批年龄相差10岁。正常受试者的体重一般不应低于50 kg， 绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 签定知情同意书 (written consent) BABE实验设计 考试题型 名词解释 填空 选择题 问答题 计算题 综合型试题 对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究志愿受试者知情同意书 我自愿参加对XXXX咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究。经过XXX大学XX临床药理研究所医生对本项研究所作的充分说明，我已经了解到，本项研究是经国家药品监督管理局批准，为证实对乙酰氨基酚咀嚼片在人体吸收程度合格性而进行的工作；我已经认识到该研究的意义、目的、药物作用、可能出现的不良反应以及有效的预防办法。试验期间我将按医生要求用药，不用任何其它药物；按要求进餐，不吸烟、不饮酒，适度活动；按规定时间接受血样采集和必要的观察。临床药理研究所将进行必要的监护并提供自愿受试者营养费，以保证工作顺利进行。鉴于此，我自愿参加对XXXX咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究，并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。 ?志愿受试者（签名）———————— 年 月 日 XXXX临床药理研究所 临床药理所医生（签名）_________ 年 月 日