《第十章利尿药及合成降血糖药12》课件.pptVIP

对异丙基苯甲酸 催化、氢化 对异丙基环己酸 反式-4-异丙基环己酸 4 酰氯化 D-苯丙氨酸偶联 那格列奈 * * * * *  Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs Hypoglycemic Drugs 原发性糖尿病 (Ⅰ型糖尿病) -胰岛素依赖型糖尿病（IDDM） Ⅱ型糖尿病 -非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM） ● 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 ● 主要的治疗手段 口服降糖药 其它类型糖尿病 枸杞 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用药：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖药物：?-葡萄糖苷酶抑制剂类 以及改善糖尿病并发症的药物 氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲 代谢方式是苯环上磺酰基对位的氧化。 氯磺丙脲的对位氯不易代谢失活。 - 半衰期较长 醋磺己脲对位羰基在肝脏被还原成仲醇。 - 使降糖作用增强2.5倍，作用时间延长 妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活。 - 代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用时间较长。 格列齐特 格列波脲 格列本脲 第二代降糖作用更好、副作用更少、用量较小。 苯环上磺酰基的对位引入较大结构侧链。 脲基末端都带有脂环或含氮脂环。 脂环氧化失活。 格列美脲 - 特别适用于对其它磺酰脲类失效的糖尿病人 降糖效果与格列本脲相似 - 使用量较小 - 更安全 格列美脲 4-甲基 -N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺 N-[(Butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide Tolbutamide ４ ４ ３ ２ １ 甲苯磺丁脲由于含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液，此反应可用于 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠 甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定,在酸性溶液中受热易水解,析出对甲苯磺酰胺沉淀,滤液用氢氧化钠溶液加热中和，产生正丁胺臭味，可用于 。 （胺臭味） 甲苯磺丁脲 水解 对甲苯磺酰胺 硫酸正丁胺 ▲ 滤液 正丁胺 ▲ 由正丁醇氯化、胺化、成盐后，再与对甲苯磺酰脲缩合制得。 １ ２ ３ ４ 氯化 胺化 成盐 对甲苯磺酰脲 缩合 甲苯磺丁脲 苯环应具有一取代基，在磺酰脲对位 甲基、氨基、乙酰基、卤素、甲硫基、三氟甲基等可增强活性，影响作用持续时间 甲基体内易发生代谢性氧化成醇和羧基而失活 应具有一定体积和亲脂性，甲基取代无效，乙基取代稍有活性，取代基碳原子数3～6时有显著降血糖活性，但超过12时活性消失 取代基可是直链、脂环（5，6，7元环）或杂环 引入β-芳酰胺乙基或脲基氢用脂环取代活性更强 体内主要经脂环氧化羟化而失活 口服迅速由胃肠道吸收。 - 30min可在血内检出，2～3hr达血浆浓度峰值 短效磺酰脲类降糖药。 - 持效6～12hr，半衰期约6hr 与血浆蛋白结合，在肝脏氧化而失活。 主要由肾脏排出。 - 肝、肾功能不良者忌用 代谢产物为 - 反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲 - 代谢产物一半由胆汁经肠道，一半由肾脏排泄 代谢产物仍有生物活性 - 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 格列本脲 4 3 格列苯脲　Glibenclamide N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 4 1 2 2 5 格列本脲的水解 格列本脲 水解 分解 分解 格列本脲的合成 邻羟基苯甲酸 苯乙胺 氯磺酸 环己基异氰酸酯 格列本脲 格列本脲的代谢 4 3 降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌。 磺酰脲类具有弱酸性，蛋白结合力较强，可与其它弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。 Metformin Hydrochloride 1，1-二甲基双胍盐酸盐 N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride １ 双胍母核 连接不同侧链 具有高于一般脂肪胺的强碱性，其PKa值为12.4 由氯化二甲基铵和双氰胺缩合 双氰胺 采用薄层色谱法。 用10%亚硝基铁氰化钠溶液-铁氰化钾试液-10%氢氧化钠溶液显色。 氯化二甲基铵 130～150℃ ▲0.5～2hr 缩合 盐酸二甲双胍 盐酸二甲双胍吸收快，半衰期短（1.5~2.8小时），很少在肝脏代谢，也不与血