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前体药物和生物前体的设计 1载体前体药物和生物前体 载体前体药物：是活性化合物与通常是亲脂性的起运输作用的结构部分暂时性的结合，在适当的时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。 这种载体前药与母体化合物相比活性微弱或者没有活性。载体部分是无毒的 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢物就是所期待的活性化合物 2载体前药原理 药物和载体以共价键结合 前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没有活性 母体药物与载体见的共价键一定能被打开 前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的 为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药物的释放一定要快 3生物前体（前药）原理 生物前药是活性成分分子改造所产生的可以作为代谢酶底物的新化合物 4载体前药的实际应用 1，增加药物的亲脂性 2延长药物的作用时间 3增大靶向给药的特异性 4降低药物的毒性和副作用 5改善药物制剂的质量 5 载体前体药物的应用实例 5.1 改善生物利用度和生物膜的通透性 5.1.1 含有醇羟基或者酚羟基的药物的衍生物 5.1.2 含有羰基的药物的衍生物 5.1.3 含羧基药物的衍生物 应用酸酐作为磷酸盐的亲脂性前药 羧酸的前药酸酐的甲氧基烯胺 5.1.4 胺的衍生物 N-取代的酰胺在体内裂解速度慢， 不主张将胺进行酰化 活化的酰胺， 肽，亚胺使用的可能性大 5.1.5 脒的衍生物 5.1.6 带有酸性NH官能团化合物的前体药物 N-烷氧酰氧甲基化 5.2 特定部位的药物输送 5.2.1 部位指向性药物输送 绝大多数成功的前药的部位指向性药物输送都是局部给药，如眼睛，皮肤给药 体内部位指向性给药输送，药物选择性输送到体内的指定部位 胆酸用于肝脏特异性靶向给药 心肌显影剂： 脂肪链具有向心脏组织集中的倾向 5.2.2 部位特异性药物释放 选择性肾血管扩张 磺胺甲恶唑的肾选择性释放 5.3 延长药物的作用时间 5.3.1 更年期综合症的治疗 长效甾体药物前体药物烯醇醚 EBCO 的结构中，3位的酚羟基和17位的醇羟基分别通过形成苯甲酰酯和环辛酮形成烯醇醚而被保护起来 可在脂肪组织中累积 药效可以持续1~2周 烯醇醚也可以用于其他长效甾体药物的合成 6 多级前体药物 经典的载体连接的前体药物有时是无效的，因为它们之间形成的键太稳定（酰胺和未活化的酯）。在这种情况下，体内易生成的亲核试剂提供β支持是有效的解决办法 1975年CAIN提出了“多级潜伏的概念”，意思是活性化合物要经过两步反应才能从前药中释放出来，又称为远位水解或者双前药 抗菌性前体药物的生物活化 CMP-KDO合成酶是革兰氏阴性菌中脂多糖生物合成的关键酶 1是其高效抑制剂，但不能到达细胞质靶位上 最近发现形成双前药可以解决这一问题 毛果芸香碱衍生物的双前药： 肽类双前药 以下是对酯酶和氧化还原酶反应敏感的肽双前体药物的推定转化途径 8生物前体应用实例 8.1 作为维生素原的右泛醇和3-吡啶-甲醇 LOSARTAN 的前体药物 儿茶酚的前体药物 向脑内特定部位输送乙酰胆碱酯酶的复活剂 * *