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Toll样受体信号通路和抗病毒免疫研究进展 　　[摘要]Toll样受体（Toll-likereceptor，TLRs）是一类受体蛋白，其家族成员通过识别各自特异的病原体相关分子模式（PAMP）来启动天然免疫和获得性免疫应答，从而抵抗病原微生物对机体的入侵。对于TLRs在抗感染免疫中所起的作用及其可能的机制已经进行了大量的研究。本文将对TLRs与抗病毒免疫应答的研究进行综述，这将有助于更好地理解Toll样受体介导的抗病毒免疫机制，为预防、干预、治疗病毒感染性疾病新策略新方案的提出提供指导。 　　[关键词]Toll样受体；天然免疫；抗病毒免疫；信号转导 　　Toll样受体（TLR）是一类广泛表达于哺乳动物细胞表面的跨膜信号转导蛋白，其最初是在果蝇中被发现。之后Hoffmann小组成功克隆出果蝇的Toll受体，并证实其能够识别并抑制真菌繁殖，这一发现，也证实了Janeway在1989年所提出的学说，即模式识别受体（patternrecognitionreceptor，PRR）可特异性的识别与其相对应的病原相关模式分子（pathogen-associatedmolecularpattern，PAMP）。其后科学家们发现人类同样存在Toll受体，并有多个成员，故将其统称为Toll样受体家族（TLRs）。TLRs通过对相应PAMP的识别，来激活天然免疫系统，同时通过炎症因子释放等途径诱导适应性免疫应答建立，来共同抵抗病原微生物的入侵，所以Toll样受体被认为是连接天然免疫应答和获得性免疫应答的桥梁。对于Toll受体的研究自其发现开始就与感染的研究密不可分，之前的研究主要集中在其对细菌感染的作用，后来由于呼吸道合胞病毒（Respiratorysyncytialvirus，RSV）的F蛋白被发现的为TLR4所识别的病毒性PAMP，使的TLRs与病毒感染关系的研究日益增多。 　　1TLR家族成员、结构以及信号转导途径 　　1.1TLR家族成员、分布及其配体 　　目前为止已发现的TLR家族成员有13个，其中TLR1-9在人类和鼠类是相同的，而TLR10是人类所特有的，TLR11-13则是鼠类特有的。TLRs可以表达于多种免疫细胞，如单核巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞等，另外还可以表达于气道、泌尿道等上皮细胞。不同的TLR分别识别不同的PAMP，目前已发现多个PAMP能被人类Toll样受体所识别，例如TLR4可识别细菌脂多糖（LPS）、TLR2可识别肽聚糖、TLR5可识别鞭毛蛋白。而病毒的PAMP则主要包括：多种病毒复制过程中均可产生的双链RNA（dsRNAl、呼吸道合胞病毒F蛋白、病毒单链RNA（ssRNA）等。 　　1.2TLR结构 　　TLR是主要由3个部分：胞外段、跨膜段及胞内段所组成的Ⅰ型跨膜信号蛋白受体。Toll受体的胞外段为富含亮氨酸的重复序列（1eucine-richrepeat，LRR），用于识别各种病原微生物的PAMP。对TLR胞外段同源性研究发现，不同TLR之间其同源性较差，提示了不同的TLR其所识别的配体结构各不相同。胞内段则为高度保守的TIR（Toll-IL-1receptor）结构域，TIR结构域的作用是介导TLR同接头蛋白之间的相互作用，从而活化信号通路。JinMS等人对部分TLRs的结构进行了分析，发现这些TLRs的LRR呈现马蹄形，同时还可以形成同型或者异型的二聚体，这种结构可能是有利于胞内段的TIR结构域二聚体化，从而进行信号转导。 　　1.3TLR信号转导通路 　　TLRs与各自配体结合后可通过活化相应信号转导通路活来完成相应的生物学功能。目前发现的TLRs信号通路有很多相似之处，但由于每个不同的TLRs所识别的PAMP不同，接头蛋白相对特异，所以这些通路又具有各自不同的特点。Toll样受体的信号转导主要与其胞内段的TIR结构域有关，而髓样分化因子（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）、肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）等存在于TLRs信号传导通路上的蛋白也同样具有TIR结构域。Toll样受体只要与相应PAMPs识别并结合，就可以活化下游信号通路并激活转录因子，从而诱导多种细胞因子、趋化因子以及共刺激分子等的表达。研究发现，主要有两个信号通路参与TLRs的信号转导：MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径。 　　1.3.1TLRs介导的MyD88依赖信号转导途径 　　髓样分化因子（MyD88）是一种胞质可溶性蛋白，包括N端死亡区域、中间区域及c端的Toll区三个功能区。其中c端的Toll区能与TLRs产生相互作用。MyD88依赖途径是通过MyD88和IL-1相关蛋白激酶（IRAK）的互作用，即不同的TLRs与其相应PAMP结合后，导致IRAK-1