人类染色体22q11区域内基因和泌尿系统畸形易感性研究.docVIP

人类染色体22q11区域内基因和泌尿系统畸形易感性研究 　　摘 要：泌尿系统畸形是由于泌尿系统各器官的发生和分化紊乱而出现的人类出生缺陷中较常见的一组畸形，是临床常见的严重危害儿童健康的疾病，发病率约为1～8‰，在全部出生缺陷中占第17位，且具有呈不明原因上升的趋势。其中有些是在出生后即被发现，而有些则在开始不易被察觉，仅是在成年以后的体检中被发现。目前已知，30%的儿童期肾衰竭是由肾脏或泌尿道的发育畸形所致。此外，最新研究证实，人类三分之一的慢性肾脏疾病亦与肾脏的发育紊乱有关。按我国每年有2000万婴儿出生计算，则每年约有3万余名患儿出生。由于大部分泌尿系统畸形均需要手术治疗，这不仅给罹病家属带来沉重的经济负担，而且对患儿身心健康均造成不良影响。目前对其发病原因尚无定论，一般认为是由于环境因素和遗传因素共同造成的。对于其遗传背景，人们先是注意到了染色体22q11区域的连锁基因群。因为近年来，通过国内外一些患者的资料均提示泌尿系统畸形的发生与该区域基因的缺失或突变相关。PCR技术的普及以及相关的分子生物学技术的发展使迅速而准确地检测22q11区域内多个基因在泌尿系统胚胎发育时期的表达成为可能。本文对人类染色体22q11区域基因的特征、泌尿系统主要畸形、泌尿系统发生发育以及基因表达调控等进行简要阐述。 　　关键词：泌尿系统畸形；22q11.2；微缺失；致病基因；基因表达调控 　　一、对于人类染色体22q11区域内基因的最新了解 　　利用网络资源，我们从NCBI中获得了人22q11区域内的多个基因，并依据最新文献进行了补充。22q11区域内基因是指位于人类22号染色体长臂1区1带的基因群。2004年10月，人类基因组协作组织宣布，精度达99%以上的人类DNA序列已经完成测序，并可以通过互联网免费获得，加快了疾病相关基因的定位与克隆研究。目前，染色体22q11.2区域已经被详细注解，并且已在该区域中发现了近40个基因及EST（表达序列标签），其中许多尚未被详细研究。 　　目前，分子遗传学研究已经将22q11.2缺失的关键区域缩小到一段长约3Mb的DNA片段中。通过基因表达、突变筛查等方法，研究者已经在该区域中陆续发现了与心血管畸形相关的TBX-1基因、精神分裂症相关的COMT、ARVCF、PRODH基因以及巨型血小板症相关的GpIb?[基因等。上述研究成果，被先后发表在《Nature》、《Nature Genetics》、《Cell》、《Lancet》等重要学术刊物上，引起了学术界的关注。近期已发现染色体22q11.2微缺失与多种泌尿系统畸形存在强烈的关联。1990年以来，多项研究提示泌尿系统发育缺陷与22q11.2缺失相关，具体的畸形分别涉及肾脏（如单肾、小肾、肾结石、肾发生不全、多囊肾、肾积水、马蹄肾等）、输尿管/膀胱（如阻塞性异常、膀胱输尿管返流等）以及尿道下裂等。目前可以初步推测，人类染色体22q11.2DGCR区域的Cdc451、Hira、Snap29、Ube213等基因可能在肾脏发育中扮演重要角色。此外，若干大型调查亦证实上述泌尿系统畸形在22q11.2缺失携带者中的发生率分别为31%（n=82人）、36%（n=136人）以及37%（n=67人），显著高于普通人群。 　　二、泌尿系统畸形主要类型及影响因素 　　1、主要类型 　　多囊肾：是一种先天遗传性疾病，分为婴儿型和成人型。婴儿型多囊肾属常染色体隐性遗传，较为罕见，发病率为1/10000，儿童期可有肾功能不全的表现；成人型属常染色体显性遗传，为常见的多囊性肾病，发病率约1/1250，占晚期肾病10%，多为双侧型。肾缺如：是由于输尿管芽未形成或早期退化，未能诱导后肾发生所致，以单侧多见。马蹄肾：是肾在上升过程中受阻，于肠系膜下动脉根部，两肾尾端融合呈马蹄形。其它还有双输尿管、异位肾、脐尿瘘、膀胱外翻等也比较常见。 　　2、影响因素 　　1）胎儿性别：在胚胎发育过程中，男性分化取决于睾丸产生足量的睾酮及抗Muller氏管激素，而女性分化则不需要激素的诱导。由于男性分化是一个依赖于激素历时较长的复杂过程。因此发育异常的机会多，导致男性泌尿生殖系统畸形远较女性多见。 　　2）孕早、中期感冒：已有调查提示，母亲孕期、尤其孕早期感冒组的出生缺陷的发生率明显高于非患病组，这与病毒感染有关。孕妇感染病毒后可使受精卵的染色体结果异常，抑制细胞的有丝分裂，影响组织器官的正常分化与发育。 　　3）低出生体重：Weidner等[13]对6777例隐睾以及1345例尿道下裂新生儿进行病例对照研究，结果表明低出生体重增加了发病风险。 　　4）孕次：国内有人报道，随孕次增高胎儿患出生缺陷的发病率有增加趋势。一般认为孕次增高的胎儿，其母亲有不良孕史者较多，已经有大量的国内