TollNFκB信号转导通路和病毒性心肌炎研究现状.docVIP

TollNFκB信号转导通路和病毒性心肌炎研究现状 　　【摘要】Toll样受体是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要的作用。研究发现Toll-NF-κB信号转导通路能够引起一系列细胞因子合成增加，而这些细胞因子在病毒性心肌炎（viral myocarditis；VMC）的发病过程中发挥重要作用。探讨VMC时Toll-NF-κB信号转导通路的作用，对于揭示VMC的发病机制和筛选有效治疗药物具有重要意义。 　　【关键词】Toll-NF-κB；信号转导通路；病毒性心肌炎；细胞因子 　　【中图分类号】R542.2+1【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0023-02 　　 　　通常认为病毒性心肌炎（viral myocarditis；VMC）的发生与病毒直接损伤心肌以及病毒感染引起免疫紊乱有关。心肌细胞膜上的TLR4能识别病毒或是病毒损伤后的心肌细胞成分（均属于PAMP），激活后的TLR可进一步激活核转录因子NF-κB，后者则可引起一系列的炎症应答，包括炎性因子（TNF，IL-1，IL-6，INF-γ等）释放，细胞粘附分子产生，炎症细胞募集等[1]。当炎性反应时，这些细胞因子之间有相互的协同和网络作用，促成炎症的发生和发展；这可能是VMC发病的重要机制之一。 　　 　　1Toll样受体4及其介导的信号转导 　　 　　1.1Toll样受体4的发现及其配体随着对蛋白结构的阐明及其在天然免疫及炎症反应中作用的揭示，人们发现，果蝇受体Toll介导信号通路中的转录因子Dorsal及其抑制物Cactus与人类和哺乳动物转录因子NF-κB及其抑制物IκB有同源性[2]。1997年Janeway等[3]发现了第一个存在于人细胞表面的Toll样蛋白，并指出它对机体免疫，特别是感染免疫的重要性。TLR因与果蝇Toll分子高度同源，故称其为Toll样受体。目前，己发现人体有10个TLRs（TLR1-TLR10），均为I型跨膜蛋白。这些分子由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成。在研究心血管疾病中，TLR-4引起越来越多的关注。TLR-4是主要的LPS识别受体，而LPS是革兰氏阴性菌细胞外壁的一种组成成份。研究表明，LPS的识别和信号转导是宿主对G-菌发生防御反应的关键。革兰氏阴性菌释放LPS，在血流中与血清因子LPS结合蛋白（LBP）形成复合物，然后与单核细胞和巨噬细胞表面的膜性CD14相互作用。内皮细胞与成纤维细胞缺乏CD14，但可利用可溶性CD14，促进与LPS的结合。LPS、LBP和CD14三者相互作用激活TLR4信号途径[4]。同时，脂磷壁酸、纤粘连蛋白、Syncytial病毒的F蛋白、紫杉酚（一种结构上与LPS无关，但可对鼠类细胞产生LPS样作用的植物双萜）都可作为TLR-4的配体[5]。 　　1.2TLR信号通路类型目前，关于TLRs激活胞内信号途径的认识主要来自对TLR4和TLR2的研究。TLR信号通路包括髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）的依赖性和非依赖性两个途径。 　　1.2.1MyD88依赖性途径MyD88依赖通路是所有TLR（TLR3除外）共用的。MyD88为TLR信号转导途径中的主要接头蛋白，C-端为TIR结构域，可与TLR、L-1R和IL-18R的TIR结构域结合，N-端为死亡结构域（death domain，DD），负责招募下游具有死亡结构域的信号分子进入下游信号转导。MyD88与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，即IL-1R相关激酶（1RAK）的N端死亡域连接导致I-RAK自磷酸化。然后依次发生转接蛋白TNF受体相关因子6（TRAF-6）的寡聚化，激活丝裂原活化蛋白3激酶（Mitogen-activatedprotein3kinase，MAP3K）家族成员TAK-1，激活ΚIB激酶IKK-α和IKK-β，IKB蛋白的磷酸化和降解，NF-κB游离释放并转位至核内NF-κB与其他转录因子一起协同诱导促炎症因子IL-1、IL-6、IL-8等基因的表达，参与天然免疫应答[7]（图1）。 　　 　　MyD88依赖的信号转导途径以包括MyD88、I-RAK1和IRAK4在内复合物的形成为开始，以NF-κB和MAPK的早期活化为特征。TLR-5、TLR-7和TLR-9直接同MyD88作用，而TLR-2和TLR-4则需要Mal和MyD88的共同作用。其中Mal是人们发现了第二种含TIR的接头蛋白。Mal长232个氨基酸，也有C端的TIR，但N端无DD[5]。 　　1.2.2MyD88非依赖性途径TLR-3和TLR-4可由TRIF进行MyD88非依赖途径的信号转导，诱导IFN-β和IFN诱导基因的表达并伴随NF-