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SIRT1和衰老分子机理研究进展 　　摘要：指出了SIRT 1（沉默信息调节因2相关酶1） 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ）+依赖的组蛋白去乙酰化酶，可使多种蛋白的赖氨酸残基脱去乙酰基。SIRT1可作用于p53、FOXO、NF-κB、PPAR-γ等一系列底物，参与不同的信号途径，调控细胞的应激反应、凋亡和衰老。深入研究SIRT1对衰老的调控机理，有助于揭示衰老的复杂分子机制，并为以SIRT1为靶点延长人类寿命的新思路提供理论基础。对从SIRT1与衰老的分子机理最新研究进展进行了综述。 　　关键词：SIRT1；衰老；乙酰化；细胞凋亡 　　1引言 　　衰老（Senescense）又称老化，是指生物体在其生命的后期所进行的全身性、多方面、循序渐进的退化过程，这种退化过程在整体水平、组织细胞水平及分子水平各个层次均有体现[1，2]。SIRT1（沉默信息调节因子2 相关酶1） 是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶（HDAC），是Sir2 的同源物。到目前为止，SIRT1 是SIRT家族中研究最为深入的一个成员，以许多非组蛋白和组蛋白为底物参与多种细胞生物学功能如基因转录沉默、细胞生长周期调节、能量代谢包括糖异生和脂质累积、胰岛素分泌、血管生成、神经保护以及细胞衰老有着密切关联。目前，SIRT1 在抗衰老方面具有的重要作用已引起人们高度关注。随着衰老的研究进入分子时代，包括“长寿基因”、自由基理论、端粒酶理论及表观遗传学等领域研究都有了新的进展，科学家们在理解衰老机制上已经有了长足的进步，深入全面地研究衰老的内在机制和外在环境对衰老的影响，使人类在延缓衰老、预防衰老相关疾病的发生上有了可靠的保证。本文将就SIRT1与衰老的分子机理作一简要阐述。 　　2SIRT1的结构与生物学特性 　　SIRTs是NAD+依赖的去乙酰化酶，从细菌到人类广泛分布，是一类具有高度保守性的蛋白质家族，通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白调节细胞的许多功能如基因修复、寿命、代谢以及氧化应激等[3，4]。哺乳动物Sirtuin蛋白家族包含7个成员（Sirtuin1-7），它们均含有一个由约275个氨基酸组成的保守的核心催化结构域，能与多种蛋白质结合，参与许多重要生命过程的调控[5～7]。人类SIRT1编码基因位于染色体19q22.1，包含9个外显子和8个内含子，长约33 kb，5及3端各有一个分别为53bp及1793bp的非翻译区。SIRT1由500个氨基酸残基组成，所编码的蛋白分子量为60kDa，分布在细胞核中。SIRT1具有高度保守的催化结构域，它的催化核心包括两个结构域，NAD+结合结构域由多样的Rossmann折叠构成，另一个较小的次级结构域由一个螺旋结构和一个锌结合结构组成，两个结构域的接触部位形成了较大凹槽，供 NAD+及乙酰基结合[8]。 　　SIRT1高度表达于成人的脑、心脏、骨骼肌及皮肤[9]，具有NAD+依赖的去乙酰酶的活性，通过与不同的非组蛋白和组蛋白的乙酰化与去乙酰化作用来完成不同的生理功能。它能够调节转录因子p53、PML、BCL6、TAF168、CTlP2、HES1、HEY2、Myo-D 的活性，从而参与FOXO1、FOXO3a /FOXO、过氧化物酶体增殖活化物受体γ（PPAR-γ） 、NF-κB 的信号通路，并还可以直接参与转录沉默、修饰染色质、调节减数分裂控制点、增加基因组稳定性、抑制r DNA重组，此外，SIRT1还能调节多种代谢活动（图1）[10]。从而与代谢综合征、衰老、基因稳定性、肿瘤、神经退行性疾病的发生密切相关[10～12]。 　　3SIRT1与衰老的分子机制 　　衰老是一个极为复杂的过程，受多种因素调控。目前关于衰老的理论主要有自由基学说、线粒体DNA损伤学说、端粒学说和衰老的基因学说等。SIRTs家族的发现为衰老机制的深入研究增添了一丝神秘的色彩，其中SIRT1是哺乳动物SIRTs家族中研究最深入最彻底的。SIRT1研究无疑对人们更好地理解在生命过程中发挥重要作用的各类分子的机制并推动衰老研究的发展起到了引领的作用。多项研究表明，SIRT1可通过抑制细胞凋亡，调控新陈代谢（热量消耗、脂肪贮存等），维持氧化应力下线粒体的正常功能以及抑制炎症等多个方面延缓细胞的衰老[13，14]。 　　3.1SIRT1与p53、p73 　　p53 是最早发现的SIRT1 生理性底物。p53是抑癌基因，与细胞凋亡和肿瘤的发生发展密切相关。在衰老过程中也涉及p53通路的活化。早先有研究确认，SIRT1能使p53蛋白去乙酰化并使其表达下调，使用免疫沉淀法，在体内和体外均能检测到p53的Kk82位点被去乙酰化。Luo J[15]等用200μM H2O2处理人正常成纤维IMR-90细胞24h后观察到，80%的细胞发生凋亡