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慢性阻塞性肺病治疗药物研究和市场近况 　　1 慢性阻塞性肺病? 　　 　　慢性阻塞性肺病（COPD）是指一组气流受限且不完全可逆的慢性气道疾病。尽管遗传学和环境因子与COPD有一定关联，但吸烟是其发展的最重要诱因。COPD发病主要见于年龄在40～60岁间的长期吸烟人群，该人群还常伴有各种和吸烟或老化相关的其它疾病。职业粉尘及其污染物也是COPD的危险因子。有关研究显示，不吸烟的COPD患者大多曾具这些危险因子暴露史。某些共患疾病如哮喘、心血管疾病、抑郁症、肺结核和肌萎缩症等亦与COPD有关。? 　　COPD缓慢、进行性地进展，而疾病的具体进展程度则一般可以肺活量测量一秒钟用力呼气量（FEV?1）等肺功能指标予以估计。COPD患者通常按照其实测FEV?1值对正常估计FEV?1值之比分成轻度（比值＞80%）、中度（比值在50%～80%间）、重度（比值 50%）和极重度（比值 50%并伴慢性呼吸衰竭症或比值 30%）这四组。肺功能与其死亡率密切相关。约35%的重至极重度COPD个体会在此后12年内死亡，而轻至中度患者的同期死亡率仅5%左右。? 　　依据世界卫生组织（WHO）2007年报告，全球现有COPD患者数量达2.10亿人；2005年全球因该疾病死亡者达300万人。WHO预计，到2030年，COPD将成为全球第四大死亡原因，其原因包括诊出率提高、目前缺乏能够逆转炎症疾病进展疗法和全球老年人口负担持续增加等。WHO估计，73%的COPD死亡率与吸烟有关，其中死亡病例中近90%发生在低、中收入国家。贫困国家人群由于更易暴露于污染物、存在更高的吸烟率和医疗卫生保健不完善，故较富裕国家人口更易发展COPD。? 　　以往，流行病学数据不精确导致对COPD发生率的低估，使得政策制定者在分配医疗卫生资源时将COPD放在一个低优先级中考虑。另外，已证实全球COPD的发生率差异很大，其范围从南非的约20%至墨西哥的不到5%。在美国，男子的吸烟率已自上世纪60年代中期开始下降，但COPD的死亡率却在提高，这可能与患者共患心脏病或肿瘤等疾病有关。COPD多见于男子，但目前由于发达国家妇女吸烟率提高及欠发达国家污染物暴露增加，COPD已同等程度地影响男、女人群。禁烟和提倡生活方式改变旨在降低吸烟率，但对未来COPD发生率的作用仍不明确，因吸烟相关COPD发展可能需在数年后才表现出来。 　　 　　 　　2 现行治疗选择? 　　 　　现有COPD治疗药物均属姑息疗法，均不能终止与该疾病相关肺功能的下降和气道的进行性破坏。COPD用药目前以吸入皮质激素（ICS）、短效和长效β?2-受体激动剂（SABA和LABA）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）及由LABA和ICS组成的固定剂量复合制剂为基础，其中LABA和LAMA主要用于缓解支气管收缩所致症状，而ICS则被用来减少气道炎症。现在市场上只有一个LAMA，即Pfizer和Boehringer Ingelheim两公司的噻托溴铵（tiotropium bromide/Spiriva）。另一类常用药物是ICS-LABA复合制剂，主要包括GlaxoSmithKline公司的丙酸氟替卡松-沙美特罗复合吸入剂（fluticasone propionate-salmeterol/Seretide, Advair）和AstraZeneca公司的布地奈德-富马酸福莫特罗复合吸入剂（budesonide-formoterol furmarate/Symbicort）两药。不过，现行皮质激素疗法存在严重缺陷，就是部分患者因对此类药物具耐药性，其抗炎作用不能发挥而表现出治疗无效。? 　　虽治疗选择较广，但“全球慢性阻塞性肺病倡议（GOLD）”指南推荐采用如下金字塔形策略来管理COPD：以生活方式调节和SABA开始治疗轻度患者，而后视疾病进展情况再加用LABA或再加用ICS（优先选用复合制剂）。重度患者还需补氧，甚至施行手术干预。?? 　　 　　3 正在开发中的药物? 　　 　　未来5年COPD疗法的可预期进展最可能包括现在使用药物的改进型产品。COPD的近期开发管线已有数个ICS、LABA和LAMA复合制剂，均具疗效和安全性更佳的潜力。此外，开发新型给药装置如带剂量指示器的多剂量吸入装置等，预期会方便患者用药，从而获得更好的依从性。不过，尽管新产品可能具有较之现有疗法的显著益处，但仍难以满足预防COPD进展作用的临床需求。目前制药公司正在积极探索除吸入给药外的替代治疗途径，同时某些具有新型作用机制的COPD药物亦已进入了临床后期开发阶段（表1），包括白三烯B?4受体和趋化因子受体抑制剂及磷酸二酯酶-4抑制剂等。其中白三烯B?4受体和趋化因子受体涉及COPD中的炎症性嗜中性白细胞的迁移，而磷酸二酯酶-4