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肝X受体和急性肺损伤研究进展 　　[中图分类号]R563　[文献标识码]A　[文章编号]1672-4208(2010)15-0023-03 　　 　　肝x受体(livetxreceptors，LXRs)是孤核受体家族的重要成员，由Willy等人最初从肝cD－NA文库中分离而得，因在肝脏表达丰富而命名。LXRs调节胆固醇的输出、胆汁酸的生成及脂质转运蛋白的合成，从而调控脂质的动态平衡。近年来发现，LXRs还能抑制巨噬细胞和其他炎症细胞的炎症因子和炎症介质的释放，从而在一定的程度上减轻炎症反应。最新研究表明，LXRs在肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞以及肺组织中有一定的表达，在肺组织的LXRs能通过各种途径减轻急性肺损伤。笔者就LXRs的结构、分型和分布，LXRs的配体及转录调节模式，以及LXRs的抗炎作用和对急性肺损伤的保护作用作一综述。 　　 　　1　LXRs的结构、分型和分布 　　 　　LXRs具有典型的核受体结构，在进化上是相当保守的，其蛋白质在结构上分为4个部份：氨基端配体非依赖的转录活化域(activationfunc－tiondomain，AF1)；1个高度保守的核心性DNA结合域(DNAbindingdomain，DBD)；1个铰链区(lin－geregion)可以保持受体蛋白的稳定性，使受体在二聚化的同时还可以与DNA结合；还有尾端的一COOH末端区域。LXRS可以分为LXRα和LXRβ两种亚型，两者在DNA结合区和配体区大约有77％的氨基酸序列同源。LXRα主要在肝脏中表达，同时在其他与脂类代谢关系密切的组织如脂肪组织、肾脏、肠、肺、肾上腺以及巨噬细胞中也有一定的表达；而LXRB则在体内广泛表达。 　　 　　2　LXRS的配体和转录调控模式 　　 　　LXRS的配体可以分为内源性配体和人工合成的配体，内源性配体主要是氧化胆固醇，其中包括22－(R)－羟基胆固醇、24－(S)－羟基胆固醇和24－(s)25－环氧胆固醇，这些内源性配体可激活LXRs的两种亚型。人工合成的激动剂主要有TO-901317和GW3965，它们也可以无选择的激活LXRs的两种亚型。而最新的研究表明，D－葡萄糖和D－6磷酸葡萄糖也是LXRs的直接激动剂。LXRs与RXRα形成的异二聚体与靶基因中LXR反应元件(LXRresponseelement，LXRE)的特定核苷酸序列结合来调节基因的转录。具体步骤如下：当LXRs的激活剂与LXRs／RXRα结合后可以使它和辅阻遏物分离，使其达到基础转录状态，再在辅激恬物的作用下LXRs的靶基因完全被激活。 　　 　　3　LXRs与炎症的关系 　　 　　巨噬细胞在天然免疫反应和炎症发应中具有重要的作用，主要是它参与了炎症信号的激活和各种炎症介质的释放。而LXRs能抑制由细菌、脂多糖(LPS)、TNF－α或者IL－1β刺激巨噬细胞后引起的一系列炎症基因的表达，如诱导型一氧化氮酶(induciblenitricoxidesynthese，iNOS)、环氧合酶(cyclooxygenase，COX2)、基质金属蛋白酶(Ma－trixmetalloproteinase9，MMtO)、单核细胞趋化因子－1(MCP－1)和(MCP－3)等。也有实验证明，LXRs的配体能够抑制野生型(WT)、LXRa－和LXRB－小鼠巨噬细胞中炎症因子的表达，但是不能抑制LXRa／B－巨噬细胞中炎症因子的表达，可能LXRs的两种亚型都具有抗炎作用，但是两种亚型在抗炎效果上是否一样还有待进一步研究。Joseph等用李司忒(氏)菌(Listefiamonocytogenes，LM)作用于巨噬细胞发现LXRs／RXRα可以直接调控巨噬细胞表面清道夫受体中Spa的表达而抑制细胞的凋亡，而且LXRs激动剂TO-901317和GW3965通过激活蛋白－1信号途径而抑制巨噬细胞中TNF－α、IL－1β、INF－γ和骨桥蛋白A的表达从而提高巨噬细胞的抗菌能力和免疫能力。Valledord等发现，激活的LXRS／RXRα异二聚体可以抑制巨噬细胞的调亡反应和抵抗炭疽杆菌和鼠伤寒沙门杆菌的感染。 　　人体大约80％～90％的单核－巨噬细胞为滞留在肝内的Kuffer细胞，它们在LPS的刺激下，其表面的TLRs被激活，在CD14辅助下将炎症信号传导给下游的NF－KB、IRF3、及AP－1，从而大量释放TNF－α、TNF－β、IL－1B、iNOS以及IL－6等各种炎症介质。实验证明，用LXRs激动剂处理能有效地减弱Toll样受体4(Toll－likereeep－tor4.TLR4)信号传导途径诱发炎症因子的产生，这可能与LXRs激动剂能下调炎症状态下NF－KB和白细胞介素受体相关激酶－4(interleukin－1re－ceptora