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线粒体DNA变异和疾病关系相关性研究 　　文章编号：1009-5519（2007）15-2290-02 中图分类号：R363 文献标识码：A 　　 　　线粒体是一个敏感而多变的细胞器，是细胞中能量储存和供给的场所。与核基因相比，线粒体DNA (mtDNA)的突变率高，加之本身缺乏有效的损伤修复系统，所以mtDNA被认为与疾病的发生有密切关系。本文就线粒体基因组改变与糖尿病、衰老、肿瘤、耳聋等疾病的关系作一综述。 　　 　　1 线粒体DNA简介 　　 　　mtDNA是人体细胞内惟一的核外遗传物质，呈闭合双链环状结构，长度为16 569 bp。分为编码区和非编码区，编码区共37个基因，编码线粒体内蛋白质合成所必需的22种tRNA，2种rRNA以及形成4种复合物参与氧化磷酸化的13种蛋白多肽. 这些多肽的分别为：复合体Ⅰ（NADH-泛醌还原酶）中7个亚基（ND1，ND2，ND3，ND4，ND4L，ND5，ND6）；复合体Ⅲ（泛醌-细胞色素C还原酶）中1个亚基（Cytb）；复合体Ⅳ（细胞色素C氧化酶，CO）中3个亚基（COⅠ，COⅡ，COⅢ）和复合体V（ATP合酶）中Fo的2个亚基（ATPase6和ATPase8[1]）。非编码区位于mtDNA的轻（L）链tRNApro基因和重（H）链tRNApre基因之间，此区L链上有终止结合序列（TSA），H链起点OH，保守序列段（CSB）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，L链启动子（LSP）和H链启动子（HSP）等，在16024-575核苷酸位点之间非编码区（D-loop）长1 124 bp，既是线粒体DNA转录和复制的起点，又是突变热点。 　　mtDNA具有非常活跃的自我复制能力，可独立于核DNA之外自主地进行复制、转录和翻译与核DNA不同的是mtDNA的基因结构全部是外显子，没有内含子，散发的DNA突变通常就可导致DNA序列的改变，造成表达蛋白质的变化.线粒体DNA与细胞的氧化磷酸化功能密切相关。人体内90%以上的氧消耗直接与线粒体的呼吸链相联系，线粒体基因编码的蛋白均参与线粒体的氧化过程。在此过程中可产生大量的活性氧（ROS），当电子传递链功能障碍或机体抗氧化防御系统作用减弱时，线粒体内的自由基不能被有效清除而累积，可使线粒体发生氧化性损伤，从而导致mtDNA的突变。 　　 　　2各种疾病mtDNA改变及可能致病机制 　　 　　从突变的类型考虑，线粒体突变主要有：(10点突变：是指某一点的突变改变了进化上高度保守的碱基。（2）缺失：是指mtDNA中部分碱基的丢失。（3）重复突变：是指碱基序列的重复。mtDNA在体内分布广泛，主要分布在人体需能的组织、器官。故它的损害可影响到全身多个器官、系统，所以有关它与疾病的关系受到了学者们的广泛关注，目前，越来越多的研究发现，肿瘤、糖尿病、衰老、耳聋等病的发生发展过程是与线粒体DNA的突变联系在一起的。 　　2.1 糖尿病：对糖尿病的研究表明：与糖尿病有关的mtDNA位点突变有20余种，其中具有致病作用的是3243A→G突变.后来有人相继报道了3316G→A、3394T→ C位点突变也可以导致糖尿病。有关糖尿病的流行病学调查已显示，增龄是糖尿病的一个危险因素。3316及3394位点均处于线粒体呼吸链的复合体Ⅰ的ND-1基因上，钱杰[2]等认为3316G→A 突变的可能机制是使ND-1亚单位上高度保守的疏水性亮氨酸错译成亲水性苏氨酸，而3394T→ C点突变可使一个中性酪氨酸被亲水性组氨酸取代，从而改变ND-1亚单位的空间构型，影响NADH（CoI）的活性，最终导致ATP合成减少。高血糖能够产生自由基，氧自由基又可以促进mtDNA的损伤。Swoboda等[3]对培养的内皮细胞进行研究，发现高血糖可以增加其mtDNA突变率。Fukagawa等[4]对JCR：LA-CP大鼠肌肉和培养的血管平滑肌细胞进行研究认为高浓度血糖能诱导mtDNA损伤。Liang等[5]对19例55～75岁糖尿病或糖耐量异常患者和17例正常对照进行研究，提出这些患者mtDNA突变率高是由于年龄或高血糖造成的。1995年Cortopassi等[6]完善了Karasik等人提出的细胞凋亡假说：由于大多数线粒体DNA的变异（包括tRNA基因的突变）主要影响ND基因的表达产物，于是便发生了以下可能的连锁反映：线粒体DNA基因缺陷→依赖NDA的复合物Ⅰ功能受损→依赖FDA的复合体Ⅱ通路的过度利用→超氧化物形成增加，又不能及时被锰超氧化物歧化酶清除→具有高毒性的OH 自由基增加→DNA破坏，脂质过氧化，蛋白修饰。这种由OH 自由基引起的DNA破坏可能就是程序性细胞死亡的信号。这个假说较为成功地解释了母系遗传糖尿病胰岛β细胞衰竭可能的发病机制。 　　2.2 衰老与肿瘤：目前认为，活性氧（RO