环糊精通过巨噬胞的重组促进动脉粥样硬化的消退.docVIP

PAGE PAGE 1 环糊精通过巨噬细胞的重组促进动脉粥样硬化的消退 Sebastian Zimmer，Alena Grebe，Siril S. Bakke，Niklas Bode，BenteHalvorsen，Thomas Ulas，Mona Skjelland，Dominic De Nardo， Larisa I. Labzin，Anja Kerksiek，Chris Hempel，Michael T. Heneka，Victoria Hawxhurst，Michael L. Fitzgerald，Jonel Trebicka，Ingemar Bj?rkhem， Jan-?ke Gustafsson，Marit Westerterp，Alan R. Tall，Samuel D. Wright， Terje Espevik，Joachim L. Schultze，Georg Nickenig，Dieter Lütjohann， 和Eicke Latz /content/8/333/333ra50 Science Translational Medicine??06 Apr 2016:Vol. 8, Issue 333, pp. 333ra50DOI: 10.1126/scitranslmed.aad6100 qinglanhe 译 动脉粥样硬化，是一种与血液胆固醇浓度升高有关联的炎症性疾病。尽管动脉粥样硬化的预防和治疗正在不断地取得进展，心血管疾病仍然是全世界人类死亡最重要的原因。血管的内皮下空间中，含有脂蛋白的载脂蛋白B的持续滞留，导致游离胆固醇的过多存在。因为，胆固醇的积累和晶体胆固醇（CCs）的沉积，触发了一种复杂的炎症反应，所以，我们测试了环状低聚糖2-羟丙基-β-环糊精（CD）的效能，CD是一种在预防和消退动脉粥样硬化中提高胆固醇溶解性的化合物。我们的研究表明，即使是在持续给予高胆固醇饮食的情况下，小鼠动脉粥样硬化经CD治疗，减少了动脉粥样硬化斑块的体积和CC的负载量，并促进了斑块的消退。其机制，CD提高了巨噬细胞和人动脉粥样硬化斑块二者中的氧化胆固醇产量，和促进了肝X受体（LXR）介导的转录重组，改善了胆固醇的外排和起到抗炎作用。活体内，这种CD介导的LXR激动作用，对CD的抗动脉粥样硬化和抗炎症作用，以及增强胆固醇的逆向输送，是需要的。由于CD用于人类疾病的治疗是安全的，以及CD对动脉粥样硬化具有有益影响的关键机制，所以，它可能在临床上用于预防或治疗人类的动脉粥样硬化。 引言 动脉粥样硬化是一种基础性病变，它引起心脏病发作、卒中和外周血管疾病。总的来说，这些疾病代表着一个常见健康问题，而当前的治疗不足以充分地降低疾病发展的风险。高胆固醇浓度的药理性下降（1-3），是降低发生心血管疾病和卒中风险最成功的疗法，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度的充分降低在所有患者中是不可能的。 动脉粥样硬化是以动脉壁重构为特征的，它是由不同类型的脂质在血管内皮下层滞留和累积开始的。血管壁中的脂类沉积和胆固醇晶体（CCs）的显现，导致血管壁中炎性反应而发生病理改变。系统性炎症增强的患者，其心血管疾病死亡的风险提高，所以，正在进行着一些测试抗炎治疗是否可降低心血管事件发生率的研究⑹。 CCs是由动脉粥样硬化病变中胆固醇过多沉积所形成的，是动脉粥样硬化发生期中促炎性反应的触发剂⑺。CCs可触发补体激活和嗜中性粒细胞细胞外诱捕（网）的形成，以及诱导固有免疫通路（4,5,8-10）。因此，治疗策略的目的在于预防胆固醇相变或消除CCs，以降低组织炎症程度和疾病进展速度。 用基因方法来提高巨噬细胞移除动脉粥样硬化病变中游离胆固醇的能力，已证明在一些临床前的试验中获得了高度的成功⑾。这促使我们测试药物是否可以提高胆固醇的溶解性、清除和分解代谢，而利用于动脉粥样硬化的预防或治疗。2-羟丙基-β-环糊精（CD）是美国食品药品管理局（FDA）批准在人体中用于溶解和包载递送尤其是治疗性的亲脂性药物（12-13）。虽然，以前曾显示CD提高了胆固醇的溶解性，在体内促进泡沫细胞中胆固醇的清除，和启动抗炎机制（14-16），但CD是否在体内能发挥抗动脉粥样硬化的作用，仍然是未知的。 这里，我们发现在小鼠模型中，经皮下给予CD极大地减少了动脉粥样硬化的形成，和诱导了已形成动脉粥样硬化的消退。 CD增强了CCs的溶解，减少了CCs在病变中的出现。此外，CD增强了胆固醇代谢和肝脏X受体（LXR）依赖的细胞重新编程，这导致了胆固醇更有效地逆向运输（RCT），和降低了促炎基因的表达。低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷小鼠中，CD的抗动脉粥样硬化作用，取决于所移植骨髓细胞中LXR的表达。这些研究表明，CD通过提高氧化型胆固醇产生、LXR依赖的细胞重新编程，来