化疗药物的肾脏损害.doc

化疗药物的肾脏损害 临床肾脏病杂志2009年9月第9卷第9期JClinNephro1.September2009,Vo1.9.No.9 化疗药物的肾脏损害 程谦赵久阳 恶性肿瘤严重危害人们的健康.据WHO统 计,全世界平均每年死于恶性肿瘤者达690万人,新 发病例870万例,且数字还在逐年增加.随着抗肿 瘤新药的不断推出和各种联合化疗的应用,肿瘤化 疗已有了长足的发展,恶性肿瘤患者生存期得到了 延长,但化疗药物的不良反应仍是阻碍长期化疗的 主要因素.肾脏作为药物代谢和排泄的重要脏器, 极易受到高浓度药物及其代谢物和其他致病因子的 损害,常受到化疗药物的不良反应的影响.关于化 疗药物肾毒性的报告有所增加,甚至可以导致不同 程度的肾衰竭.肾衰竭时化疗药物的药代动力学发 生变化,这不但使化疗方案的实施变得困难,而且由 于肾脏排泄延缓更增加了药物的肾毒性.因此,充 分了解抗肿瘤药的肾毒性特征,化疗中尽量避免或 减少药物的肾损害有着重要的实际意义.现就常见 化疗药物分类及引起肾损害的可能原因,发病机制, 临床表现及治疗,预防作一综述. 一 ,常见引起肾脏损害的化疗药物 1.烷化剂:主要包括环磷酰胺(CTX),链脲菌 素(STZ),环亚硝尿(CCNU)等. 2.抗生素类:包括丝裂霉素(MMC),光辉霉素 等. 3.抗代谢类:包括甲氨蝶呤(MTX),阿糖胞苷, 5氟脲嘧啶(5-Fu)等. 4.其他药物:如顺铂(CDDP),卡铂,干扰素 (IFN),白细胞介素2等. 二,化疗药物导致肾脏损害的发病机制 1.药物直接肾毒性作用:大多数化疗药物从肾 脏排泄,在肾脏的浓度很高,很容易造成肾小管损 害.药物的直接毒性多导致急,慢性肾衰竭或肾小 管功能障碍,如CDDP,亚硝基脲类药物,或损害血 管内皮细胞造成血栓性微血管病,如MMC.少数 可导致肾小球损伤,出现蛋白尿或.肾病综合征.化 疗药物的肾毒性多呈剂量依赖性.小剂量单次使用 作者单位:116027大连医科大学附属第二医院肾内科 ?393? ? 肿瘤与肾脏损害笔谈? 时肾毒性很小,大剂量或多次应用时肾毒性加大. 几种化疗药物联合使用时肾毒性显着增加.药物的 作用途径与肾脏损害密切相关.大多数化疗药物影 响细胞核酸的代谢以及细胞DNA的合成或破坏 DNA结构(如烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,铂 类等),药物作用细胞特异性不强,对全身血细胞,肠 道,肾小管上皮细胞等增生活跃的细胞均有广泛影 响,易诱导肾脏损害.药物代谢动力学特点也与药 物肾损害有关.CDDP在肾脏的浓度明显高于其他 器官,尤其是近端小管S3段.因此,CDDP的肾毒 性较大. 2.药物引起肿瘤细胞破坏导致肾损害:药物引 起肿瘤细胞破坏出现高尿酸血症,高黄嘌呤血症,高 磷酸血症和高钾血症,导致肿瘤溶解综合征,引起急 性肾衰竭(ARF). 3.肿瘤患者存在的易感因素:主要易感因素包 括:(1)容量不足:肿瘤患者可因恶心,呕吐,腹泻造 成细胞外液容量不足,或因腹膜炎,肠梗阻,肿瘤性 胸水等造成有效循环容量不足.(2)水,电解质紊 乱:肿瘤患者常并发多种电解质紊乱,如低钠血症, 低钾血症,高钙血症和低磷血症等.(3)放疗,高钙 血症,高尿酸血症,高磷血症,感染或抗生素等因素 会加重已经存在的肾实质疾病或肾功能损害:此外, 实质性肿瘤,多发性骨髓瘤和肿瘤并发的副蛋白血 症(如巨球蛋白血症,冷球蛋白血症)均可导致肾小 球病变和肾功能不全.(4)尿路梗阻:膀胱,前列腺 和盆腔肿瘤浸润,压迫或腹膜后纤维化可导致输尿 管和膀胱流出道梗阻造成梗阻性肾病. 三,常见化疗药物肾脏损害的表现及预防 1.顺铂与卡铂:CDDP主要由肾小球滤过并由 肾小管重吸收与分泌,在近端肾小管上皮细胞胞浆 中CDDP的浓度高于血浆的5倍以上.由于CDDP 含有金属铂,在体内代谢较慢.CDDP的肾毒性呈 剂量依赖性,有效治疗剂量接近中毒剂量,随着累积 剂量逐渐增加,肾毒性的发生率呈线性上升.若与 其他肾毒性药物如氨基糖甙类抗生素或MTX,5一 临床肾脏病杂志2009年9月第9卷第9期JClinNephrol,September2009,Vo1.9,No.9 Fu等联合化疗时,发生肾毒性的风险明显增加. CDI)P肾毒性的特征为肾小管间质损伤,出现肾小 管性蛋白尿,尿酶增加,尿视黄醇结合蛋白增加是反 映早期CDDP肾毒性的有效指标.肾脏病理改变 为近端肾小管细胞中可见透明小滴,肾小管坏死,间 质水肿,肾小球及肾血管无明显损伤.临床表现呈 多样性:多尿,尿酸化功能障碍,肾性失盐,尿钾,钙, 磷,镁排出增加及范可尼(Fanconi)综合征,其中尿 镁的排出增加尤为显着,临床可出现低镁血症,部分 患者低镁血症可持续数年,严重者伴有低钙血症,手 足搐搦.ARF常发生于用药后1～2周,停药