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人工肝支持系统的研究进展 　　关键词 人工肝支持系统 生物型人工肝 非生物型人工肝 　　急性肝衰竭因肝功能严重受损，导致毒性物质堆积、生理功能紊乱，预后凶险。虽然内科综合治疗近年来取得了不少进展，但病死率仍高达60%～80%。肝移植是目前治疗肝衰竭惟一有效手段。但是由于个体病情和供体缺乏限制了临床使用。人工肝支持系统的研究基于肝细胞强大的再生能力，通过体外机械、理化装置清除体内各种有害物质，代偿肝脏代谢功能，使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植，是目前治疗肝衰竭的重要方法之一。由于人工肝以体外支持和功能替代为主，只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统(ALSS)，简称人工肝。近年来人工肝支持系统，基本形成非生物型人工肝(NBAL)、生物型人工肝(BAL)、混合型生物人工肝(HBALSS)等三大类十几种方法。文章着重对各型人工肝的应用简要综述，并对其发展前景和存在问题进行探讨。 　　非生物型人工肝 　　非生物型人工肝以血液透析、血液滤过、血液灌流、血浆置换、连续性血液净化等血液净化技术清除体内毒性物质，维持人体内环境稳定的技术方法。早期非生物型人工肝装置的设计以小分子毒物血液解毒功能为主。到20世纪70年代，随着膜材料与膜技术的发展，血液净化治疗肝病的疗效有所提高。 　　血浆置换是国内应用最多最广泛的非生物人工肝治疗方法，它依靠血浆交换、交换输血技术，祛除毒性物质、补充生物活性物质。传统的血浆分离器的孔径为0.2～0.6μm，基本上所有的血浆物质都可以透过，在清除毒物的同时丢弃了大量对人体有益的生物活性物质［1］。浙江大学医学院附属第一医院应用小孔径血浆置换器EC-4A治疗重型肝炎患者，和传统的血浆分离器PS-06比较，能保留一部分大分子物质，减少了血浆的用量(EC-4A为2500ml，传统的血浆分离器PS-06为3000ml)。初步结果显示小孔径血浆分离器比传统的血浆分离器更适合应用于血浆置换，维持血流动力稳定，提高疗效［2］。 　　近年来连续性血液净化技术，以缓慢的血流速度持续稳定进行溶质交换和水分清除，具有血流动力学稳定、有效地祛除细胞因子及炎性介质，可提供充分的营养支持、改善组织氧代谢、持续维持内环境稳定等优点。对于重症肝病患者，尤其是血流动力学不稳定和严重高分解代谢的患者，提供了有效地治疗手段。基于上述原理近年国外研制了一些系统治疗肝衰竭。①分子吸附再循环系统(MARs)：该系统是1993年德国研制的非生物型人工肝系统，基于双面嵌入白蛋白的特殊膜对血液进行透析，血液中分子量＜50000D的中、小分子能够跨膜弥散，膜上的白蛋白的游离位点通过与血浆白蛋白竞争结合亲脂性毒素将白蛋白结合毒素吸附摄取到膜的另一侧，然后依浓度梯度与白蛋白透析液中的白蛋白重新配位结合，同时将毒素转运。白蛋白透析液净化后可循环利用［3］。MARS是非常高效的解毒系统，可部分清除芳香族氨基酸和大量清除白蛋白结合毒素，而机体需要的重要蛋白及激素又得以保留。Heemann等［4］研究指出MARS可以改善多项血清学指标，如降低血清胆红素水平、改善肾功能指标、肝性脑病、瘙痒症状和血流动力学，但同时也指出MARS可以降低患者的短期(30天)病死率，而对60天后的病死率没有影响［5］。由于MARS能有效替代肝脏的解毒功能，纠正血流动力学紊乱，对肝衰竭的并发症和MODS有治疗作用，因此目前临床应用较广泛。②普罗米修斯系统：该系统为费森尤斯公司和多瑙河大学联合研制，使用的Albu-Flow滤器能透过白蛋白，而血细胞和大分子蛋白不能透过，两个吸附装置吸附白蛋白结合毒素，游离的白蛋白能重新进入血液循环。普罗米修斯系统是一个基于血浆分离和吸附以及高通量透析的强大的体外肝脏解毒系统［6］。多项非对照研究均指出，普罗米修斯系统在治疗肝衰竭时，可以显著改善血清结合胆红素、胆汁酸、氨、胆碱酯酶、肌酐、尿素氮以及血pH值水平［7，8］。普罗米修斯系统的机制和疗效与MARS类似，同样可以同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素。但对胆红素和尿素氮的清除，普罗米修斯系统优于MARS系统，两者对胆汁酸的清除能力相当，而MARS系统可以改善患者的循环状态［9，10］。非生物型侧重于代偿肝脏的解毒作用，其不能完全替代肝脏的合成、代谢功能。 　　生物型人工肝 　　生物型人工肝是利用人或动物的肝组织匀浆、分离的肝细胞、肝脏切片或全肝等与生物合成材料相结合的体外装置，主要由肝细胞来源、细胞培养方式和生物反应器三要素构成。 　　细胞来源：①肝细胞：生物型人工肝应用系统的成功很大程度上取决于肝细胞的功能性和稳定性。由于人肝细胞功能性好，细胞生物学功能相同，特别是能够提供同源的生物活性物质，如白蛋白、肝细胞再生因子、凝血因子等，是生物人工肝支持系统最理想的细胞材料，这些都是其他细胞