2011第六章DNA损伤与修复幻灯片.pptVIP

* * * * * * * * 细胞周期调控的核心机制 周期素蛋白——Cyclins CyclinA、B、D、E、G、H、T… Cyclin依赖的蛋白激酶家族—— CDKs。 CDK1、2、4、5、6 … 以及CDKs的抑制蛋白—— CKIs p21、p27、p16、p19 … 构成调控周期进程的核心要素。 * DNA 损伤关卡 （DNA DAMAGE CHECKPOINTS） DNA 损伤会引发多种细胞反应,包括DNA 修复、细胞周期延迟或阻滞、细胞凋亡等。其中细胞周期延迟或阻滞是通过DNA 损伤关卡完成的。 DNA 损伤关卡 是指DNA 损伤引发的能使细胞周期延迟或阻滞的生化调控途径。 * DNA 损伤关卡主要包括3 个组成部分： 感应因子(如ATM和ATR) 、 信号传导因子(如Chk1 和Chk2) 效应因子(包括多种能激活CDKs 的磷酸酶,如Cdc25A、Cdc25B 和Cdc25C) * 感应因子 DNA 损伤关卡在激活前首先要识别DNA 损伤。关卡特异性的DNA 损伤感应因子主要有磷脂酰肌醇3-激酶( PI3K) 家族的两个蛋白,即ATM 和ATR 。 ATM 是DNA 双链断裂的感应因子 ATR 主要识别碱基改变的感应因子 。 * 　信号传导因子 人类的信号传导因子有两类,即细胞周期检测点激酶1 (Chk1) 和Chk2 ,它们在细胞周期调控和关卡反应中起信号传导作用。Chk1 和Chk2 激酶均为丝/苏氨酸蛋白激酶,有一定的底物特异性。哺乳动物细胞中,DNA 双链断裂信号被ATM 感应, 并由Chk2 传导,而紫外线引发的DNA 损伤信号则被ATR 感应,并由Chk1 传导. * 效应因子 人类的效应因子为Cdc25A、Cdc25B 和Cdc25C。Cdc25 能使周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases ,CDKs) 脱磷酸而激活,从而推动细胞周期的时相转换。Cdc25A 通过使Cdk2 脱磷酸活化,促使G1/S 转换;Cdc25A通过使Cdc2 (Cdk1) 脱磷酸活化,促使G2/M 转换。 * 　DNA 损伤关卡的分子机制 1. G1/S 期关卡 在DNA 受到损伤时, G1/S 期关卡通过抑制DNA 复制的启动而抑制细胞进入S 期。细胞周期能否启动进行细胞增殖,主要的调控点在G1 期,它决定细胞是否通过G1 期进入S期。 通过ATM-Chk2-Cdc25A 或ATR-Chk1-Cdc25A 途径启动G1/S 阻滞,随后是由p53 介导的G1/S 期阻滞的维持过程。 * * 2. S 期关卡 在S 期发生的DNA 损伤或者G1 期产生的未经修复逃过G1/S 期关卡的DNA 损伤都能激活S 期关卡, 阻滞DNA 的复制。 在S 期发生的DNA 损伤引发的S 期关卡的激活主要通过两条途径即ATM-Chk2-Cdc25A-Cdk2 或ATR-Chk1-Cdc25A-Cdk2 途径和ATM-NBS1-SMC1 途径,阻滞DNA 的复制。 * 3 　G2/M期关卡 G2/M期关卡的作用是阻止在G2 期DNA 受损的细胞进行有丝分裂。根据损伤的不同形式,分别激活ATM-Chk2-Cdc25A 和ATR-Chk1-Cdc25A 两条通路,控制Cdc2/CyclinB的活性，阻止细胞周期的进行。 * DNA损伤和修复的生物学意义 避免基因组的不稳定性、癌症和细胞死亡是至关重要的。 DNA修复途径可以识别和修复特异的DNA损伤，保证生物物种的遗传稳定性。 * 与DNA修复有关的人类遗传疾病： 着色性干皮病 遗传性大肠癌 * 着色性干皮病(Xeroderma pigmentosis) 是一种隐性遗传性疾病，该病是由于患者对紫外线照射造成的核苷酸损伤切除修复缺陷所致。临床以光暴露部位色素增加和角化及癌变为特征。 1. 幼年发病，常有家族发病史。 2. 面部等暴露部位出现红斑、褐色斑点及斑片，伴毛细血 管扩张，间有色素脱失斑和萎缩或疤痕。皮肤干燥。数年内发生基底细胞癌、鳞癌及恶性黑素瘤。 3.皮肤和眼对日光敏感。 4.病情随年龄逐渐加重，多数患者于20岁前因恶性肿瘤而死亡。 5.组织病理 晚期出现表皮非典型性增生、日光角化及鳞癌和基底细胞癌等恶性肿瘤。 * 着色性干皮病患儿脸部特征 * 着色性干皮病背部 着色性干皮病组织切片 * 着色性干皮病的治疗 避免紫外线照射 避免肿瘤致病因子 对症治疗 * 遗传性非息肉型结肠癌（hereditary non　polyposis colorectal cancer，HNPCC） HNPCC的临床特