从百亿美金药物交替爆发看含氟医药发展.pptVIP

从两个百亿美元级超级重磅药物的接力爆发看含氟医药的崛起 聂强 博士阜新达得利化工股份有限公司 总经理 2017.09.13 主要内容 含氟医药的独特性质 含氟医药的两个超级“重磅炸弹”介绍 近5年FDA批准含氟新药 新药：鲁玛卡托及哌马色林介绍 2 含氟医药的发展 含氟药物是指药物分子中含有氟原子的药物。 含氟医药的研究大概从上个世纪50、60年代起步，距今已有约六七十年的历史，而近三十年则是含氟药物发展的“黄金时期”。 近年来含氟新药占到小分子新药的20%左右，而在农药领域含氟新药占比甚至达到了50%左右。 毋庸置疑，含氟药物的崛起已经初漏端倪，含氟医药的研究和开发已成为一颗冉冉升起的新星。 3 氟他米特 含氟医药的独特性质 （1）从药物学上来看，分子中的氟原子常常被认为在原子半径和氢原子有相近，具有模拟效应，常常被用来取代药物分子中的氢原子进行新药研发。 （2）氟原子最强电负性——在药物分子与靶点蛋白的作用中，形成“氢键”的结合作用，提高药物的活性。此外，也是由于氟原子的强吸电子性，改变药物的分子的极性或极性取向，从而影响药效。 （3）药物引入氟原子后，增加脂溶性，使其更容易穿透细胞膜，可有效增强药物分子的生物利用度。 （4）由于氟原子的强吸电子性，可以改变药物的酸碱性。故引入氟原子，除改变药物的活性外可在药物动力学性质和药物制剂上取得一定的改善。 （5）含氟药物相比于其他药物而言，由于碳原子和氟原子间的化学键很强，往往可以提高药物的代谢稳定性，使药效更为强劲持久。添加氟原子之后，药物可进入人体血液的浓度更高。含氟药物可以在保证同等药效的前提下，降低服药次数或者降低药剂用量。 （6）药物分子引入氟原子之后，还具备识别靶点的差异性，从而进行更有有效的精准治疗。其七，由于缺乏合适的含氟新药研发中间体，很多制药企业往往错失含氟药物分子的发现，从而使得同行可以有绕过专利的新机遇。 4 含氟超级重磅炸弹药物1—阿托伐他汀 立普妥（英文商品名为Lipitor，通用名为阿托伐他汀钙片）是由辉瑞公司研发的降脂药。主要适应症为：高胆固醇血症以及冠心病危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。 5 年度 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 全球销售额（亿美元） 106.8 129.7 136.7 136.5 136.6 123 118 95.77 1997年全球上市，7年后全球销售额超过100亿美元，连续保持了7年，指导2011年专利到期后，销售额才逐渐下降。近几年辉瑞的的立普妥销售额基本在20~30亿美元水平，但加上全球其他仿制药的销售额，其全球销售额仍有几十亿美元的水平。 含氟超级重磅药物2—索非布韦系列（吉X代） 6 索非布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，是吉列德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。索非布韦于2013年12月6日经美国FDA批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局（EMEA）批准在欧盟各国上市。 上市当年销售额达到103亿美元，并在后续陆续推出2~4代复方产品。 2014年 Sovaldi（吉一代，API：索非布韦） 2015年 Harvani（吉二代，API：索非布韦 +雷迪帕韦复方） 2016年 Epclusa（吉三代，API：索非布韦+韦帕他韦复方） 2017年 Vosevi（吉四代，API：索非布韦+韦帕他韦+ Voxilaprevir复方）， 含氟超级重磅药物2—索非布韦系列(吉X代) 表1 2014~2016年“三代”吉列德索非布韦系列丙肝药物销售额 吉一代 （索非布韦） 吉二代（Harvani） 吉三代（Epclusa） 合计 （亿美元） 2014年 103 - - 103.0 2015年 52.76 138.64 - 191.4 2016年 40.01 90.81 17.52 148.3 图3 雷迪帕韦分子结构 M.W.=889.0 图4 Voxilaprevir分子结构 M.W.=868.9 7 近五年（2012~2016）FDA批准的含氟新药 最近五年（2012~2016年） 批准新药数：174 小分子药物：133 含氟药物：38 含氟新药占小分子药物的比例平均值：28.57% 表2 近5年FDA批复新药统计数据表 8 2012 2013 2014 2015 2016 总计 批复新药总数 39 27 41 45 22 174 小分子药物 31 23 32 32 15 133 含氟药物 6 8 11 10 3 38 含氟新药比例 19% 35% 34% 31% 20% 29% 近5年FDA批复含氟新药一览表 药物通用名/商品名 研发公司 批准年份 适应症 CAS号 抗肿瘤药物