多靶点大环内酯类衍生物的研究-药物化学专业论文.docxVIP

目 录 中文摘要1 英文摘要2 第一章 前言3 一、多靶点配体药物简介3 二、大环内酯类抗生素简介4 三、四环素类抗生素简介5 四、微波在有机合成化学中的应用6 五、本课题设计思路7 第二章 多靶点大环内酯类衍生物的设计及合成8 一、目标化合物的设计与合成路线8 二、试剂与仪器10 三、合成11 四、结构鉴定13 五、结果与讨论21 六、小结25 第三章 目标化合物体外抗菌活性测试26 第四章 总 结29 参考文献30 综述及参考文献 大环内酯类抗生素的研究进展(综述)32 四环素类抗生素的研究进展(综述)43 附录 1(攻读学位期间发表论文目录)60 附录 2(图表)61 致 谢81 华中科技大学硕士学位论文 华 中 科 技 大 学 硕 士 学 位 论 文 PAGE 10 PAGE 10 多靶点大环内酯类衍生物的研究 摘 要 目的：设计合成多靶点大环内酯类衍生物，以扩展抗菌谱、增加抗菌活性、 减少细菌耐药性、降低副作用。方法：根据大环内酯类和四环素类抗生素具有抗 菌谱互补性，以及作用位点相似性的特点，针对大环内酯与四环素的不足，利用 拼合原理设计合成多靶点大环内酯类衍生物。结果：以阿奇霉素和红霉素为起始 母环，利用拼合原理，设计并合成了两个多靶点作用药物，利用Mannich反应合 成了四环素C-2结构修饰物，为四环素和大环内酯的结构改造提供基础。体外抗 菌活性测试显示，合成的化合物A有较好的抗耐药菌活性，对耐药肺炎链球菌 8220和耐药金黄色葡萄球菌8195抗菌活性都高于红霉素和阿奇霉素。结论：本实 验利用拼合原理设计并合成出两个多靶点抗菌药物，对其结构进行了确证。并对 其进行了抗菌活性试验，验证多靶点作用药物在抗菌药物设计中的可行性。提出 并利用微波辐射方法合成了红霉胺以及利用微波辅助催化大环内酯类的Mannich 反应，使反应时间大为缩短，产率得到显著提高。 关键词：大环内酯；阿奇霉素；四环素；结构改造；多靶点；Mannich反应；微 波辐射；拼合原理 Research on Multi-Target Macrolide Derivatives Abstract Object: Design and synthesize multi-target antibiotics, which have broad spectrum, enhanced antibiotic properties, reduced bacteria drug resistance and side effects. Method: According to the disadvantages of macrolides and tetracyclines, multi-target antibiotics were designed and synthesized by connecting together the two antibotices based on the complementarity in terms of antibacteria spectrum and the similarity on the action sites of macrolides and tetracyclines. Result: Two multi-target compounds were designed and synthesized based on azithromycin and erythromycylamine by combination principle. Mannich reactions were carried out to produce tetracycline C-2 derivatives. This paper provided foundation for the further tetracyclines and macrolides structure modification. Activity tests in vitro showed that compound A has better antibacterial activity to macrolide-resistant S. pneumoniae 8220, and S. aureus 8195 than erythromycin and azithromycin. Conclusions: Two new multi-target macrolide derivatives were designed and synthesized. Their structure were confirmed. Their antibacteri