11 临床遗传学.pptVIP

1.禁忌：对于那些由于酶缺乏而不能正常代谢底物者可以制定特殊食谱； PKU——1953年治疗成功，现有100多种特殊奶粉和代用食谱，供各种氨基酸代谢病治疗之用。 半乳糖血症患者，如早期发现，应禁食乳制品，可以收到良好效果； 高胆固醇血症患者，应限制胆固醇的摄入等。 ?2.排毒?：对于那些由于酶促反应障碍造成机体中毒者，可使用各种理化方法将过多的毒物排除。 使用螯合剂或促排泄剂 3.补偿：缺啥补啥：PKU，血友病 1、肾上腺皮质激素——先天性肾上腺皮质增生症；洋地黄治疗先天性室上速。 甲状腺素——遗传性甲状腺肿。 2、胎儿镜进行先天性唇腭裂的修复术。治疗外部畸形 胎儿先天性尿道狭窄（避免肾功不全和肺发育不良） 1990年美国国立卫生研究院（NIH）的布雷斯（Blase RM）和安德森（Anderson WF）用ADA（腺苷酸脱氨酶）基因治愈一位由于ADA基因缺陷导致严重免疫缺陷的4岁女孩，致使世界各国都掀起了研究基因治疗的热潮，至今基因治疗的研究内容也从单基因的遗传病扩大到多基因的肿瘤、艾滋病、心血管病、神经系统疾病、自身免疫病和内分泌疾病等。 一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使T淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（SCID）。通常导致婴儿出生几个月后死亡。 dATP对正在分裂的淋巴细胞有高度选择性毒性，它通过抑制核糖核酸还原酶和转甲基反应，阻滞DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而该酶与依赖S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有关。ADA在淋巴样组织，特别是胸腺中浓度较高。 故ADA缺陷导致成熟T、B淋巴细胞的严重不足，引发SCID，ADA缺乏症约占遗传性SCID的20%，未治疗的患者很少存活至孩童期，患者的症状可能过注射ADA得到一定程度的缓解，通过移植相容的正常骨髓得到纠正。 该病是1990年第一个实施体细胞基因治疗的人类遗传缺陷性疾病。 原理：脱氧核糖核酸（DNA)是遗传的物质基础，基因是DNA分子的一个片段，表达产生特异蛋白，发挥正常生理功能，维持正常生命现象。遗传病的根源是基因异常，若对异常基因给予纠正，就可以使疾病获得根治。 直接基因治疗 直接纠正突变基因，可以是基因修复，也可以是基因代替，在原位修复缺陷的基因，以达到治疗目的。是较理想的基因治疗方法，但具体的基因操作比较困难，直接基因治疗较难开展。 间接疗法：基因添加和基因增强/抑制 重新开放已关闭基因——表观治疗的去甲基化剂属于此种基因治疗类型。 A.生殖细胞基因治疗:将正常基因转移到患者生殖细胞（精细胞，卵细胞，早期胚胎）使其发育成正常个体。为理想的治疗方法，从根本上治疗遗传病，使其有害基因不能在人群中散播。 问题： 1）生殖细胞的遗传修饰至今尚无实质性进展； 2）基因转移效率不高，只能用显微注射方法； 3）只适用于排卵周期短而次数多的动物，很难适用于人类。 B. 体细胞基因治疗:将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，以达到治疗的目的。但有害基因能遗传给后代。 1)裸DNA直接注射：直接肌注有时可以在肌肉中表达，但是转移效率比较低。 2)基因枪介导的皮内或皮下导入：DNA颗粒轰击——利用微小的金钨等重金属颗粒将DNA吸附，在高压作用下将DNA伴随金属颗粒高速进入细胞。这种方法能有效地将DNA在活体组织、贴壁细胞和悬浮细胞中表达。 3)显微注射：生殖细胞治疗用的多一些 4)电穿孔：脉冲电场提高细胞膜的通透性，在细胞膜上形成纳米大小的微孔，可将外源DNA转移到细胞中 Propagate增值 主要通过改变细胞膜的通透性或者增加DNA与细胞的吸附而实施基因转移。 T淋巴细胞为靶细胞的体外途径 治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状明显改善，随访 5 年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载体序列，其他免疫指标检测也证实其长期作用。 5%Down综合症患者为易位型先天愚型增多的21号染色体易位到另一近端着丝粒染色体（13，14，15，21，22）合为一条染色体总数仍为46，所以又称为假二倍体，常见与14号染色体易位，核型是46，XX（XY），-14，+t（14q21q）。 发生这种情况可以是新突变也可以是亲代遗传，通常是平衡易位母亲传来，其核型是45，XX，-14，-21，+t（14q21q），染色体少了一条但基因成分保持平衡，故称平衡易位携带者。 （1）母亲是平衡易位携带者，其子代风险要高于父亲是平衡易位携带者，原因可能在于母亲每月只排出1个卵细胞，不象精子存在机遇。（2）大多数三体综合征的发生与母龄呈正相关，拒推测可能是由于35岁以上妇女的卵巢开始退化，从而导致卵细胞形成过程中高发染色体不分离。 DMD家