常见的抗真菌药物特点(专家版).pptVIP

常用抗真菌药物特点 主要内容 作用机制与安全性 作用机制与抗真菌活性 化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性 “作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？ 常见致病真菌 曲霉菌属 念珠菌属 镰刀菌属 足放线菌属 隐球菌属 毛霉菌属 真菌细胞结构特点 抗真菌药物分类 作用位点 类别 药物 作用机制 真菌细胞膜 多烯类 两性霉素B 制霉菌素 多马霉素 结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡 直接导致真菌细胞氧化损伤 唑类 咪唑类： 酮康唑 克霉唑 益康唑 咪康唑 奥昔康唑 硫康唑 噻康唑 三唑类（一代）： 氟康唑 伊曲康唑 抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制 三唑类（二代）： 伏立康唑 泊沙康唑 烯丙胺类 阿莫罗芬 布替萘芬 萘替芬 特比萘芬 唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的药物间相互作用 真菌细胞壁 棘白菌素类 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净 通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力 DNA/RNA合成 抗代谢药 5-氟胞嘧啶（5-FC） 可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真菌RNA和DNA合成 其他 其他类 灰黄霉素 通过阻断有丝分裂纺锤体形成，抑制真菌细胞有丝分裂 常用抗深部真菌感染药物安全性 种类 抗真菌药物 作用位点 观点 多烯类 两性霉素B 细胞膜 人也有细胞膜，因此安全性不佳 三唑类 伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑 细胞膜 人也有细胞膜，因此安全性不佳 棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净 细胞壁 人没有细胞璧，因此安全性良好 上述观点是否正确？ 多烯类药物作用机制（两性霉素B） 两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇 它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。 药物作用后 药物作用前 唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑） 唑类的真正作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。 细胞膜 唑类药物 麦角固醇 麦角固醇合成途径 角鲨烯 毒性固醇 抑制麦角固醇合成 唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制 唑类药物 药物作用后 药物作用前 棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净） 卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3) 葡聚糖合成酶 人体内不含ß(1,3) 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。 甘露聚糖蛋白 β-(1,6)-葡聚糖 β-(1,3)-葡聚糖 几丁质（壳多糖） 细胞膜磷脂双分子层 β-(1,3)-葡聚糖合成酶 棘白菌素类药物 抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶 细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损 药物作用后 药物作用前 常用抗真菌药物作用位点与安全性总结 抗真菌药物 作用位点 结论 两性霉素B 细胞膜： 麦角固醇 人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题 伏立康唑 氟康唑 伊曲康唑 细胞内： 细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶 人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题 卡泊芬净 米卡芬净 细胞膜： ß(1,3) 葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3) 葡聚糖） 人体无ß(1,3) 葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题 主要内容 作用机制与安全性 作用机制与抗真菌活性 化学结构与抗真菌活性 组织浓度与抗真菌作用 赋形剂与安全性 为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？ 卡泊芬净对曲霉菌的作用机制 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 在曲霉菌中， β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍