四环素类抗生素治疗骨关节炎的作用机制及应用前景..doc

四环素类抗生素治疗骨关节炎的作用机制及应用前景 骨关节炎是一种严重影响人类健康的关节疾患，以局部 关节软骨退行性改变、骨丢失、骨赘形成、关节畸形及软骨 下骨硬化为主要特征。其病因是多种因素，通过多种机理引 起。随着人口老龄化的趋势，0A发病率逐年上升，成为影响 老年人生活质量的重要疾病之一。据统计，该病在50岁以 上人群中发病率仅次于心血管疾病，列第2位。近年来，针 对0A治疗的药物研究在不断进展，其中，四环素类抗生素 的非抗生素作用在0A治疗中的意义，逐斯得到人们重视， 为骨关节炎的治疗，提供了新的思路。 TCs是由链丝菌产生或再经半合成制成的一类广谱抗生 素，主要通过抑制细菌蛋白质合成而发挥其抑菌作用，近年 来，因耐药菌株增多，且可引起骨质色素沉积等不良反应， 其抗生素作用几乎已被其他抗生素所取代，随着对其药理作 用研究的深入，发现其还有许多非抗生素作用，如抗炎、免 疫抑制、清除氧自由基等，这些作用在骨关节炎的治疗中， 有着重要意义。在这种思路指导下，研究人员，通过对其构 效关系的研究发展了一系列化学改进型四环素，舍弃其抗生 素作用，特意的保留或增强了其非抗生素作用。天然四环素 族主要有金霉素、土霉素、四环素以及地美环素等；CMTs主 要有多西环素、美他环素及米诺环素等，现将其非抗生素作 用在0A中的应用研究进展综述如下。 1 TCs非抗生素作用在0A发病中的作用 对基质金属蛋白酶的抑制作用 丽Ps是参与降解全身组织细胞外基质及基底膜的内肽 酶的总称。按其作用底物的不同，分为胶原酶、明胶酶、基 质溶解素、膜型醒Ps，其催化中心均有Zn2+，并需Ca2+稳 定其构象。正常情况下，醒Ps可由滑膜细胞、软骨细胞产生， 与画Ps抑制剂间维持相对平衡，对关节软骨的代谢起重要 作用。在0A时，丽Ps与TIMP间平衡被打破，滑液中丽P及 其他酶类活性显著增加，从而引起软骨基质蛋白多糖和胶原 的过渡降解，引起软骨分解，动物实验显示，画P 13引起 的软骨损伤，与0A极为相似〔1）。而画P 3对软骨损伤与 关节间隙狭窄关系密切，而血清中醒P 3的水平可作为关 节间隙狭窄的预测因子〔2）。有证据表明显示，TCs对画Ps 有抑制作用〔3〕，米诺环素，赖甲环素的作用更强，多西环 素体外试验中能直接抑制2和9的表迗，体内 试验显示除此作用外，还可以降低内毒素诱发的丽Ps合成 〔4）。四环素类抑制丽Ps作用机理现在未完全明了，但并 非单一途径，而是多种途径共同作用的结果。其中可能的机 理为：其C11位的羰基和C12位的羟基与可与MMPs中Zn2+ 或Ca2+离子结合，抑制丽Ps的活性；清除多种细胞产生的 氧自由基，阻止胶原酶非活性前体的氧化性活化〔5〕。 抗炎作用 在0A时，关节软骨基质破坏，其降解成分进入滑液， 引起细胞的吞噬反应，导致滑膜炎及渗出，渗出液中含有炎 性因子，而这些炎性因子能促进软骨细胞外基质的进一步破 坏，刺激关节骨质吸收，增加机体对致痛物质的敏感性，使 软骨结构的破坏及症状加重；软骨降解成分具有抗原性，可 刺激B细胞产生自身抗体，形成抗原-抗体复合物，激活补 体系统，引起自身免疫损伤；此外，降解成分还可刺激T细 胞，产生细胞因子，这些细胞因子是0A相关的重要细胞因 子，IL 1及TNF a均可作用于软骨细胞及成纤维细胞， 抑制胶原和蛋白多糖聚合体的合成，同时刺激滑膜和软骨细 胞产生基质金属蛋白酶，以及介导前列腺素的合成和分泌， 引起软骨破坏、骨吸收。TCs能从多个方面有效抑制炎症， 阻止炎症介质对软骨进一步破坏，可能的机理为：四环素类 抗生素可以干扰磷脂酶A2的代谢物产生，减少白三烯和前 列腺素合成；通过抑制MMPs的活性，减轻和阻止了软骨基 质的降解作用；抑制炎型细胞因子的分泌，体外实验证实， 四环素只能抑制脂多糖诱导的IL 10及TNF a的分泌， 而不影响细胞因子mRNA的聚集，提示四环素可能通过阻断 细胞因子的转录后过程实现的；氧自由基是重要的炎症介质 之一，TCs具有显著的抗氧化作用。抑制一氧化氮的产生 一氧化氮是在一氧化氮合成酶作用下，催化L 精氨酸 产生，是一种重要的信号分子，参与炎症反应过程和关节损 伤，其作用途径为：NO可以协同IL 1提高软骨细胞合成 PGE2；促进滑膜细胞产生前炎性细胞因子，调节软骨细胞功 能，使iNOS大量合成，iNOS使NO含量增高，过高的NO抑 制基质中蛋白多糖的合成，也可进一步促进前炎性细胞因子 释放，抑制细胞外基质分泌和胶原合成，形成恶性循坏；NO 可促进软骨细胞释放丽Ps，增强酮Ps的活性，促进基质降 解；产生内源性的氧自由基，对组织产生损伤；减少硫酸盐 与黏多糖的结合，导致蛋白多糖合成减少；抑制脯氨酸羟化 酶，影响胶原质代谢；降低软骨细胞附着纤维连接素的能力， 破坏了肌动蛋白