肿瘤遗传学教学幻灯片.pptVIP

1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列，这些序列被称为细胞癌基因。 病毒癌基因源于细胞癌基因。 v-oncc-onc src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。由于RSV反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞. 细胞癌基因的根本原因既不是病毒，也不是其他的致癌因素，而是存在于细胞自身基因中。 ----创立了癌基因理论，1989年获得诺贝尔奖。 （毕晓普)Bishop,瓦穆斯（Vamus) 癌基因 abl bcl erb fos myc ras sis src 等100多种。 癌基因致癌机制 点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞 信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene突变时，ras蛋白一直处于开的状态，细胞生长。 正常细胞中癌基因实际上是参与细胞生长、分裂和分化的基因，对维持细胞正常功能具有重要作用。这些基因在正常细胞中以非激活的形式存在，又称为原癌基因或称细胞癌基因。 当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时，激活成为癌基因则可导致细胞癌变。 癌基因：能引起细胞癌变的核苷酸序列。首先发现于病毒的基因组中。 （一）细胞癌基因与病毒癌基因 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）：指存在于正常细胞中，与病毒癌基因高度同源的，具有使细胞转化潜能的基因，也称为原癌基因（proto-oncogene）。 病毒癌基因（visal oncogen，v-onc）：指在病毒基因组中可使细胞发生恶性转化的基因。 病毒癌基因与细胞癌基因的关系 （1）序列上高度同源 （2）c-onc有内含子，v-onc无内含子 （3）v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后 可能致癌 （4）v-onc来源于c-onc v-onc c-onc v-onc c-onc 功能 非病毒的生长、 细胞正常生长分化 繁殖所必需。 绝对必需，不致癌， 有急性致癌作用。 激活后致癌。 癌基因的分类 分类：根据产物及功能分为四类 1）src族：酪氨酸激酶及激酶抑制因子，abl, fes, mos, rat, ros, yes, et al. 2）ras族：与GTP结合的蛋白激酶，H-ras, K-ras, N-ras. 3) myc族：与DNA结合的核内蛋白质，myc, fos, jun, myb, ski, et al. 4) sis族：生长因子，fms, erbB1. 广义“癌基因” 是凡能编码生长因子、生长因子受体，细胞内生长信息传递分子、以及与生长相关的转录调节因子的基因均归属癌基因的范畴。 原癌基因激活 1）点突变 2) 启动子插入激活 基因扩增 3）染色体断裂与重排 慢性粒细胞 白血病(CML) Burkitt 淋巴瘤 (过量表达) (质的改变) 癌基因协同作用 9号染色体上原癌基因abl基因和22号染色体上bcr基因引起的，形成一个融合基因，产生210kD的融合多肽. abl Igλ bcr c-cis 9 22 abl Igλ bcr 融合基因 9 c-cis 22 慢性粒细胞白血病 嵌合性蛋白 （保留了abl原癌基因的酪氨酸蛋白激酶的活性，正常功能被融合bcr基因所改变) 1-11 2-11 22q 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20 bcr基因(130kb) 9q 22q bcr abl 9q abl基因(280kb)(145kD蛋白） 1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 breakpoint cluster region 在原癌基因的5‘端邻近处插入了其他基因的启动子，可以提高原癌基因的转录活性。使细胞中8号染色体上的c-myc移到14号染色体免疫球蛋白重链基因的调节区附近，与该区活性很高的启动子连接促使myc基因的异常表达。 Burkitt淋巴瘤 3. 肿瘤抑制基因 (抑癌基因) (tumor supressor gene, TSG) 参与细胞周期调控有关的基因，当这些基因正常表达时，具有抑制细胞分裂的功能。这些基因的失活或缺失，会导致细