喹诺酮类药物的研究进展　.docVIP

本科毕业论文 论文题目：■酸難醐究进展 院 系：天津医科大学 药学院 专 业：药学（独立本 科段） 年 级：2012 学生姓名：候扩 指导教师： 2014 年8月 # # ?林 ?# ?林 ?林 ?林 ，# ?井 nu g 2研宄内容与方法 # 2.1喹诺酮类药物的作用机制 2.2喹诺酮类药物的化学结构分类方法 2.3喹诺酮类药物的传统分类方法 2.4喹诺酮类药物的新分类方法 3關 3. 1喹诺酮类药物的药物代谢动力学特点 3.2喹诺酮类药物的耐药机制 3.3喹诺酮类药物的合理应用 i寸i仑 4.1喹诺酮类药物的预防用药 4.2喹诺酮类药物的联合用药 4.3喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的相互作用及注意事 4.4喹诺酮类药物的研究展望 /J、@ 隨 至夂i射 喹诺酮类药物的研究进展 目的：喹诺酮类药物是全人工合成的含有4-喹酮母核的3位均有羧基的一 类抗菌药［1］,是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、 结构简单、给药方便，与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗 效价格比高等优势。方法：喹诺酮类药物有化学结构分类方法，传统分类方法， 新分类方法。结果：自上世纪60年代L esher等发现1_乙基-1. 4-二氢_7-氯- 4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今为止，通过对萘啶酸进行化 学结构的修饰，目前应用于临床的喹诺酮类药物己有几十种。结论：近十年 来，喹诺酮类药物迅速发展并广泛应用于临床，因而愈来愈受到各国的重视， 成为竞相生产和应用的热点药品。 关键词：喹诺酮类：研宄进展：抗菌药：作用机制 1前言 喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似，抗菌谱相近的 合成抗菌药，其中一些的抗菌作用完全可与半合成头孢菌素媲美12］。目前广泛 用于治疗尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。这类药的共同特点 是抗菌谱广，抗菌活性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。 但随着医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂人量涌现并进入临 床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物的治疗作用同吋， 乂 要防止药源性疾病的 发生。 1962年，人们在研宄抗疟疾药氯喹诺酮类药物时，无意中发现了具有 屮等抗革兰阴性菌活性的中间产物一一萘啶酸，至此，诞生了第一代喹诺酮类 药物％。以其与其他抗菌药物不冋的作用特点，开辟了抗菌药物研究和使用的 新途径。五十多年来，国内外对喹诺酮类药物的结构不断进行修饰，并对其含 氟基团加以变革，陆续开发出多种新药物投入临床使用，主要用于治疗由细菌 感染引起的H肠道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病［4］。该类药物的抗菌谱逐渐 拓宽，从单一抗革兰阴性菌的窄菌谱，发展到抗革兰阳性菌、厌氧菌、分支杆 菌、军团菌、支原体和衣原体的广谱抗菌药。 2研究内容与方法 2.1喹诺酮类药物的作用机制 早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶IV［5］也是喹 诺酮类药物的作用靶位［6_8］。 在革兰阳性菌中，主要作用靶位是拓扑异构酶IV，即解旋酶19］。而在革兰阴 性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶，因此喹诺酮类药 物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶IV都是细菌生长所必需的酶， 其屮任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。喹诺酮类药 物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶IV发生交互作用形成三 元复合物，药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶IV发生构型改变，从而导致这 种酶对DXA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。 喹诺酮类药物的抗菌机制主要是抑制细菌体内的DNA回旋酶（又称拓扑异 构酶II）的活性，导致细菌死亡。DNA回旋酶分别由两个GyrA和GyrB亚基组 成的四聚体，它的作用是在水解ATP的同吋能使松弛态环状DNA转变为负超螺 旋D NA。但莫丙沙星与其他喹诺酮类药物不同的是，它在抑制拓扑异构酶II的 活性的同时，还能抑制拓扑异构酶IV，拓扑异构酶IV是分别由W个ParC、ParE 亚基组成的四聚体，它在DN A复制后期姊妹染色体的分离过程中促进DNA双链 的解螺旋。喹诺酮类药物与D NA、酶组成三聚体络合物以抑制细菌DNA的合 成，导致细菌死亡。DNA冋旋酶和拓扑异构酶IV是细菌体内最基本的酶，在所 有细菌中都呈高度表达状态，在这种条件下，通过对喹诺酮类药物进行不同的 修饰，可以对革兰阳性菌、革兰阴性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。 不同亚基决定了药物具有不同的抗菌靶点、与酶的结合力，萘啶酸主链结构上 特定的亚基决定丫特定的抗菌活性。 2.2喹诺酮类药物的化学结构分类方法 从化学结构看，喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类（奈啶酸）