头孢菌素类品种研发与生产现状探讨..docVIP

头孢菌素类品种研发与生产现状探讨 关键词】头孢菌素类抗生素；，，母核；，，结构修饰；， 研发思路 本文阐明了头孢菌素类抗生素其母核来源为 7ACA, 7ADCA, GCLE；并对其C2, C3, C7结构修饰方法进行 了综述。针对我国走仿创结合的产品研发思路提出了建议。 关键词：头孢菌素类抗生素；母核；结构修 饰；研发思路 Studyon thedevelopmentandc urrentproductionst atusofthecephalosp orins 1世界范围内已开发头孢菌素类品种分析 头孢菌素类已开发品种所指范E Rl: H、Na或与C00H形成酯的相关的化合物； R2: H、 0CH3、 CH2R5； R3：为改变本类化合物所引入的侧链； R4: H、 0CH3； A：巯基杂环、氮杂环、含稠环及其他 1头孢菌素类的基本结构 基本构效关系：R1:注射用药改造为口服用药。头抱咲 辛头孢呋辛酯，头孢替安头孢替安酯。R2:扩大抗菌谱，增 强抗菌活性，改变药物通透性，影响药动学性质，克服其不 稳定性。R3:扩大抗菌谱，增强抗菌活性，对酶稳定。R4: 增强对酶的稳定性。 临床应用已开发品种的分类自1964年，美国开发成功 头孢噻吩以来，四十年间，世界范围内已上市品种多迗50 余种，他们分属于第一代?第四代。第一代头孢噻吩（注 射）、头孢噻啶（注射）、头孢来星（口服）、头孢氨苄（口服）、 头孢唑林（注射）、头孢拉定（口服、注射）、头孢匹林（注射）、 头孢乙腈（注射）、头孢羟氨苄（口服）、头孢替唑（注射）、 pivcefa lexinausocef （口服）、头孢西酮（注射）、头孢沙定 （口服）、头孢硫脒（注射）；口服6种，注射9种。第二代头 孢孟多（注射）、头孢呋辛（注射）、头孢呋辛酯（口服）、头孢 西丁（注射）、头孢克洛（口服）、头孢曲嗪（口服）、头孢美唑 （注射）、头孢替安（注射）、头孢替安酯（口服）、头孢磺啶（注 射）、头孢替坦（注射）、头孢雷特（注射）、头孢尼西（注射）、 头孢普罗（口服）；口服5种，注射9种。第三代头孢噻肟 （注射）、头孢哌酮（注射）、头孢曲松（注射）、头孢甲肟（注 射）、头孢唑肟（注射）、头孢他定（注射）、头孢匹胺（注射）、 头孢拉宗（注射）、头孢咪唑（注射）、头孢克肟（口服）、头孢 米诺（注射）、头孢特仑酯（口服）、头孢泊肟酯（口服）、头孢 地嗪（注射）、头孢地尼（口服）、头孢唑南（注射）、头孢他美 酿（口服）、头孢卡品酯（口服）、头孢妥仑酯（口服）、头孢布 烯（口服）；口服8种，注射12种。第四代头孢吡肟（注射）、 头孢匹罗（注射）、头孢噻利（注射）、头孢唑南（注射）、头孢 克定（注射）；全为注射。此外，非典型头孢菌素类品种有氟 氧头孢、拉氧头孢、氨曲南和卡芦莫南，均属第三代注射品 种。 国外开发品种给我们的启示通过上述品种介绍，可以得 到以下认识：（1）第一代头孢菌素类以7ACA、7ADCA为母核， C7位改造多以a氨基苯乙酸为主；C3位有少数改造，即吡 啶及衍生物或巯基噻二唑及巯基三氮唑或以甲氧基取代；C2 位以H为主，少数成钠盐，个别成酯。未形成系统的改造思 路，品种为窄谱，不耐酶。第二代头孢菌素品种在母核上引 入GCLE; C7位伯胺改造外，同时还引入甲氧基。仍未形成系 统的改造思路，品种抗菌谱增宽，耐酶性有所提高。在第一、 二代基础上，第三代头孢菌素品种C7位改造上引入2（2氨 基4噻唑基）乙酰基，且在乙酸的a位上进行多种尝试，以 （Z）2（2氨基4噻唑基）2（甲氧亚胺）乙酰基最成功，进而衍生 到相关化合物，如图2表示，而C3位的改造仅起互补的作用。 因而品种发展到广谱、高效耐酶的水平。进入20世纪90年 代后，第四代头孢菌素发展快，已上市三、四个品种均为C7 引入氨噻肟侧链后，对C3位直接引入含氮杂环或含氮稠环， 如N甲基吡咯烷酮、2, 3环戊烯吡啶等，由于C3位引入含 正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显 示出比第三代头孢菌素更强的活性。由此启示药物工 ， 是否在C7、C3的改造上运用由第三代、第四代结构改造的 成功之处，以研发更有效的新品种。 2第三代头孢菌素侧链变化 2国内头孢菌素类品种研究开发现状 国内研究开发以仿制为主我国自20世纪70年代起开始 研发头孢菌素类品种，目前仍以品种的仿制研发为主，在仿 制研发中，至多只是一些工艺上的改进和创新，对产品的精 细研究仍然较少。 国内创新研究天发成功品种头孢硫脒在仿制过程中，上 海医药工业研究院研制成功头孢硫脒。据发表的临床引用文 章显示，分别用头孢唑林（一代）、头孢呋辛（二代）、头孢噻 肟（三代）作对照，头孢硫脒的临床疗效分别优于头孢唑林 ［1］、头孢呋辛［2］，与头孢噻肟［3］相近。 3头孢菌素类品种的主