2018肝功能障碍患者合理用药 ppt课件知识讲稿.pptVIP

肝功能障碍患者的合理用药 抚州市第二人民医院内科 杨国锋 1相药酶—细胞色素P450(CYP450) CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性 2相药酶—结合反应酶 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等 2018-11-3 6 肝功能不全（hepatic insufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。 肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。 2018-11-3 7 肝脏疾病常见的原因 生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒 遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等 营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等 2018-11-3 8 重点内容：肝功能障碍时的用药原则 Outline 2018-11-3 10 二、肝功能障碍对药代动力学的影响 肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排泄障碍 病理生理改变 药动学变化 吸收 分布 代谢 排泄 肝功能不全患者 2018-11-3 11 —— 吸收 药物→胃肠道→血液 2018-11-3 12 “门静脉-体静脉”侧枝循环的建立 口服药物→肠道吸收 → 门静脉→肝脏→代谢 50%－75% 体循环→→全身组织器官 肝硬化时 Fig 1a - normal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt 2018-11-3 13 具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度＜20%) 、硝苯地平、尼群地平(＜30%) 、利多卡因等 药物效应变化→增强： 1 多数口服药物生物利用度增加 2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200% 2018-11-3 14 低蛋白血症： 效应结果： 高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高 Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显 肝硬化时游离型药物浓度改变（%） 药 物 结合型% 游离型增加% 甲苯磺丁脲 ＞70 115 保泰松 98 400 —— 分布 高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑ 2018-11-3 15 —— 代谢 影响因素 药物效应变化结果 有效肝细胞数量减少 药物的摄取及代谢能力均降低 肝血流量减少 影响肝脏对药物的摄取 门脉血液分流 肝首过清除减少 肝药酶CYP450含量减少、活力降低 与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟 胆汁分泌与排泄障碍 经胆汁排泄的药物消除延迟 摄取↓→ 代谢↓→消除↓ t1/2↑ 药效增强、药物蓄积 肝功能不全对药动学最重要的影响环节 2018-11-3 16 肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义： 经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等 经代谢活性增强的药物：肝脏疾病可能导致药效明显减弱 泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等 某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致药效相应减弱 依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等 代谢产生毒性代谢物：活性物质生成