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性激素与肿瘤2 子宫内膜癌的高危因素 常与雌激素水平相关疾病伴存： 无排卵性功血、多囊卵巢综合征、 功能性卵巢肿瘤 子宫体癌综合征（内膜癌的高危因素） 肥胖、高血压、糖尿病、 未婚、不孕、少产、绝经延迟 有近亲家族肿瘤史 子宫内膜癌发病的高危因素 肥胖 超过标准体重的10%-20% ↑ 2× 超过标准体重的21%-50% ↑ 3× 超过标准体重的 50% ↑10× 雌激素替代 ↑4.5 口服避孕药 ↓0.5 糖尿病 ↑2.0 三苯氧胺 ↑7.5 晚绝经 ↑2.4 初潮早 ↑1.6~2.4 子宫内膜癌的病理分型 Ⅰ型为子宫内膜样的子宫内膜癌，属于激素依赖型，占子宫内膜癌的 80%，与雌激素持续刺激有关，多发生在子宫内膜增生的基础上，常在早期能够得到确诊。组织学类型以腺癌为主，分化好、肌层浸润浅，对孕激素敏感，预后较好，5 年生存率约为70%。 Ⅰ型子宫内膜癌有4个主要的基因变化,抑癌基因PTEN失活伴/不伴错配修复基因(主要是MLH1、MSH2、MSH6等)异常、癌基因KRAS突变和/(或)β-catenin激活。这些基因的异常可造成PI3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信号转导异常及微卫星不稳定(MI)等。 Ⅱ型为非子宫内膜样的子宫内膜癌，属于非激素依赖型。此型少见，与雌激素水平关系不大，多发生在萎缩内膜基础上，好发于绝经后妇女，确诊时常常已是晚期。组织学类型以浆液性乳头状腺癌多见，分化差，肌层浸润深，早期即发生淋巴转移，预后不良，5 年治愈率在25%以下。 Ⅱ型子宫内膜癌则以抑癌基因p53突变和癌基因HER2过度表达为主要的基因变化。 长期应用外源性雌激素者子宫内膜癌发生的危险性可增加4-8倍 绝经后单独应用雌激素替代治疗(Estrogen Replacement Therapy,ERT)可增加子宫内膜癌发生的危险性，子宫内膜癌发病与ERT的剂量及时间长短密切相关。 在单用雌激素18个月后,子宫内膜增生的发生率近30%。 与从来未用雌激素的妇女比较,应用低效雌激素药丸的妇女发生子宫内膜癌的危险性增加一倍。 使用普通雌激素药丸达5年或更长时间, 发生子宫内膜细胞异常生长的危险性增加7倍,患子宫内膜癌的危险性增加2倍多。 雌激素信号传导机制基因组效应和非基因组效应 人体内雌激素有三种:雌二醇、雌三醇和雌酮 雌二醇主要由卵巢分泌 肾上腺皮质分泌及其周围组织转化而来 卵泡早期雌二醇为30-50 pg/ml 黄体期大约为100 pg/ml 卵泡晚期为250-300 pg/ml 大部分雌激素在血液中以结合的形式而存在: 38%与性激素结合球蛋白(Sexhormone binding globulin,SHBG)结合 60%与白蛋白结合 2%-3% 游离存在 雌三醇和雌酮的含量相对较低 ? ER???的特点 ? 4个功能区: (l)氨基末端的转录调控区A/B:含有配体非依赖转录激活功能区(Activation function-1,AF-1),可通过与辅激活因子、转录因子以及其他转录因子的相互作用,介导信号向下游传递,进而诱导应答基因的转录; (2)C区:又称DNA结合区(DNA binding domain,DBD) : 该结合区含有一个双锌指结构,每个锌原子与四个半肤氨酸残基结合,在两个锌指结构协同作用下,ER-??66与DNA结合; (3)多变铰链区D区:该区允许受体弯曲、旋转或构象改变,形成二聚体,并与同向或反向重复反应元件结合以发挥作用。此外,D区还包含有核定位信号(Nuclear localization signal,NLS),起着稳定DBD的DNA结合作用; (4)E/F区:又可分为共调节因子结合表面、二聚化区和配体依赖转录激活(Activation function-2,AF-2)等功能区。配体结合区决定着雌激素受体与特异性配基的结合,E/F区是雌激素药物和转录激活发挥作用的必须组分。 ER-??有三种剪切体,即ER-??66,ER-??46和ER-??36 与ER-??66相比较,ER-??46缺乏氨基末端 ER-??36缺失了转录激活域AF-1和AF-2,只保留了DNA结合区和一部分配体结合区；ER-??36梭基末端含有27个特异的氨基酸残基,替代了ER-??66和ER-??46基因第7和第8个外显子编码的羧基末端138个氨基酸残基 ER-??的特点 ? ER-??和ER-??在