阿达木单抗注射液生物类似药临床试验设计考虑要点征求意见稿一.PDF

阿达木单抗注射液生物类似药临床试验设计考虑要点 （征求意见稿） 一、概述 阿达木单抗（Adalimumab ）系在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿 瘤坏死因子α （Tumor Necrosis Factor, TNFα ）单克隆抗体注射液，由美国雅培公 司研发上市，商品名为：修美乐（Humira® ）。阿达木单抗在美国和欧盟已获批多 [1,2] 个适应症 ，2010 年首次获准进口中国。目前在中国批准用于：①对改善病情 抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎 患者 （RA ）；②常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者 （AS ）； 和③需要进行系统治疗或光疗，并且对其它系统治疗（包括环孢素、甲氨蝶呤或 光化学疗法）不敏感，或具有禁忌症，或不能耐受的成年中重度慢性斑块状银屑 [3] 病患者 （PsO ） （见表1）。 阿达木单抗注射液原研产品美国专利已于2016 年到期，欧洲专利2018 年即 [4] 将到期 ，国内外制药企业已纷纷加入其生物类似药的研发。Amgen 研发的 ABP501(Amgevita®)、BI 研发的BI695501 （Cyltezo® ）和Samsung Bioepis 研发 [5-7] 的SB5 （Imraldi® ）均已作为阿达木单抗的生物类似药在欧盟获批上市 ，其中 [8,9] 的ABP501 和BI695501 在美国也已按生物类似药获准上市 。 本文在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术 [10] 指导原则（试行）》 （以下简称“指导原则”）基础上，结合阿达木单抗的特点， 重点探讨当前普遍关注的临床研究策略和临床试验设计问题，以期为国内阿达木 单抗生物类似药的临床研发提供参考。 二、阿达木单抗生物类似药临床研究策略 根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是通过系统的比对试验证明候 选药与原研药的相似性为基础，支持其安全性、有效性和质量可控。依据逐步递 进的原则，分阶段进行药学、非临床、临床比对研究。进行阿达木单抗生物类似 药临床研发的首要前提是已通过前期药学和非临床比对试验证明候选药与原研 药相似，在此基础上方可按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床 1 安全有效性比对试验。 原则上，药代动力学比对试验需要进行1 项健康受试者单次给药药代动力学 生物等效性研究，验证候选药与原研药PK 特征的相似性。临床比对研究需选择 国内已经获批适应症人群，与原研药进行1 项“头对头” 比较的临床等效性研究以 支持其注册上市。按此临床研发思路完成单个适应症的临床比对研究可寻求外推 其它相同作用机制适应症。 三、阿达木单抗临床研究设计要点 生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的， 进行科学合理的研究设计。临床研究中应采用与国内进口相同来源的原研药。如 果选择其他来源的原研产品，应提供与国内进口阿达木单抗原研药的可比性证据。 （一）健康受试者药代动力学比对研究 [3] 试验设计：阿达木单抗半衰期较长（约2 周） ，且具有潜在免疫原性等特 征，建议参照一般生物等效性研究的设计，采用单次给药的随机、双盲、平行对 照的试验设计评价其PK 特征的生物等效性。 研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选 药与原研药之间PK 特征的一致性，仅选择健康男性志愿者是可行的。建议尽量 控制受试者年龄和BMI 指数在相对较窄的范围内，以期受试者人群相对均一。 剂量及给药途径：选择的给药剂量应能敏感地分辨候选药和原研药PK 特征 差异。根据国外阿达木单抗生物类似药