高嗜酸粒细胞综合征心血管损害的研究的现状.docVIP

高嗜酸粒细胞综合征心血管损害的研究的现状 　　摘要： 高嗜酸性粒细胞综合征（HES）是一种以外周血及骨髓嗜酸性粒细胞增高并伴有靶器官损害为特征的异源性疾病。心血管损害是HES患者死亡的主要原因，其典型表现为Loeffler心内膜炎，可导致心力衰竭、动脉栓塞等多种临床表现。近年来HES心血管损害在病理机制、临床特点及诊治方案方面均有了不少新的进展。 　　关键词：高嗜酸粒细胞综合征；心血管疾病；Loeffler心内膜炎；免疫抑制 　　中图分类号：R541 R256 文献标识码：A 　　文章编号2015 　　嗜酸性粒细胞在过敏性疾病、感染性疾病及恶性肿瘤的发病中有重要作用。高嗜酸粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一组以持续性的、非反应性的血嗜酸性粒细胞绝对数（absolute blood eosinophil count，AEC）增高，并伴有嗜酸性粒细胞相关性器官损害的罕见综合征[1]。自1968年Handy和Anderson提出以来，虽然发病率低但因预后较差而得到各国临床医生的充分重视，也是近年来研究热点。HES临床分型一直存在争议，根据最新的专家共识，HES可分为病因不明的家族聚集型、未定性的无症状型（HEUS）、伴有骨髓/嗜酸性克隆变异的嗜酸性粒细胞肿瘤型及非克隆反应型四类，而目前大部分HES患者发病的分子机制仍不明确[2]。HES常继发皮肤异常、心力衰竭、神经系统衰退及肺脏病变，而继发的心血管损害是导致HES患者病变及死亡的主要原因[1]。近十几年的研究进一步阐明了HES继发心血管损害的病理机制、临床特点及诊治方案，现就其研究的现状作一综述。 　　1 HES心血管损害的病理变化 　　HES患者嗜酸性粒细胞增多通常认为是机体对T淋巴细胞异常增殖及骨髓异常克隆的反应性改变[3]。HES心脏损害病理表现常分为三个阶段：急性坏死、血栓形成及纤维化[4]。在急性坏死阶段，心肌出现嗜酸性粒细胞浸润，并且因嗜酸性粒细胞脱颗粒释放心肌毒性阳离子蛋白而致心内膜心肌坏死，但是该阶段持续时间短（平均5.5周）且未出现明显心脏相关症状和体征而致难于诊断[4]。在第二阶段，广泛的心内膜、心室壁、心室流出道及瓣膜下血栓形成，可致房室瓣功能不全。心室壁血栓形成可导致室壁血管损害，破坏内皮细胞抗凝平衡作用使之释放血管假性血友病因子（vWF）、组织因子（TF）及暴露胶原，激活凝血级联反应而导致进一步形成纤维血栓，同时嗜酸性粒细胞颗粒蛋白也能激活凝血因子Ⅶ、血小板及单核细胞而增加HES患者凝血活性[5]。并且在HES患者，TF途径促凝作用十分重要，因为嗜酸性粒细胞颗粒中不仅含有TF，其也能促进内皮细胞TF的分泌[6]。因此，血液高凝状态也可能促进HES患者血栓形成倾向而加重病变。最后的纤维化阶段，因心肌表面血栓纤维化变，而导致限制性心肌病及瓣膜功能进一步恶化，很多患者直到此阶段才出现明显心血管症状而得以诊断[7]。 　　2 HES心血管损害的临床特点 　　国内外临床案例报道中，60%患者出现心血管损害，但该类患者心血管损害症状及程度有很大的个体差异，轻者可无明显症状（如HEUS），重至出现以心血管损害为主的多器官系统病变。其中Loeffler心内膜炎是典型的HES心脏损害[8]，多见于男性，常出现进行性的心力衰竭、瓣膜反流、心包积液等临床表现，其病因可能是对嗜酸性粒细胞心脏浸润并脱颗粒的反应性病变，68%患者心超可见呈进展性的心内膜炎症、纤维增生性增厚。 　　HES心血管受累可能出现心力衰竭、心内血栓形成、心肌缺血、心律失常及心包炎等，而高嗜酸性粒细胞心肌炎、心内膜心肌纤维化是其主要死因[4]。 　　3 HES心血管损害的诊断 　　HES诊断明确的患者，通过查体、实验室检查、心电图（ECG）、超声心动图评估、核磁共振（MRI）及心内膜活检等可进一步明确是否合并心血管损害及其程度。 　　3.1 实验室相关检查 目前很多细胞因子及趋化因子用于诊断嗜酸性粒细胞增高相关疾病，但一项回顾性调查发现，有些指标在变应性肉芽肿性血管炎（CSS）患者也会升高，因此缺乏较强的特异性[9]。Wilson等[10]发现，特发性HES（IHES）及FIP1L1PDGFRA（简称F/P）融合基因阳性患者的血清可溶性白细胞介素受体5α（IL5Rα）与AEC水平呈正相关，且具有较好的特异性。而白介素5（IL5）能促进唾液酸免疫球蛋白样凝集素8（Siglec8）参与的嗜酸粒细胞凋亡，并且初步研究显示抗Siglec8治疗能显著降低AEC水平[11]。同时也有研究显示嗜酸性粒细胞表面IL5Rα表达水平却与AEC呈负相关[12]，提示Siglec8及IL5Rα可能成为评估及治疗HES的新靶点