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线粒体与老年性痴呆 曾芳，唐勇，余曙光* 成都中医药大学针灸推拿学院（成都 610075） Email:telepathy-zf@126.com 摘要: 线粒体形态结构和功能的变化在 AD的发生发展中起着重要的作用，本文从 AD与线粒 体形态结构异常（包括线粒体形态结构异常、线粒体基因突变）和 AD与线粒体功能异常（包 括线粒体能量代谢障碍、氧化应激、钙超载、神经元的兴奋性毒性、参与凋亡过程）等方 面做一综述为本病的进一步研究奠定了基础。 关键词：线粒体，老年性痴呆，综述 老年性痴呆（Alzheimer’s disease，AD）是发生在老年期或老年前期的一种中枢神经 系统的慢性渐进性退行性疾病，临床上以认知障碍、记忆损害和人格改变为主要特征，神经 病理改变以脑细胞内神经纤维缠结（NFT）和细胞外老年斑（SP）以及大量神经元丢失为主 要特征。越来越多的证据表明，线粒体形态结构和功能的变化在 AD的发生发展中起着重要 的作用，本文试从 AD与线粒体相关性方面研究作一综述。 1．AD与线粒体形态结构异常 1.1 线粒体形态结构异常 与衰老有关的线粒体结构改变包括两个方面：一是线粒体的体积肿胀增大，嵴变短、减 少或消失；二是线粒体变性，主要为水变性，基质稀薄，可见空泡[1]。研究发现 AD 大鼠神 经元线粒体平均体积增大、比表面减小（P0.05），表明神经元线粒体肿胀；而线粒体数密 度减低（P0.05），提示其线粒体数目减少 [2]。此外，可见 AD脑神经元线粒体轻度肿胀，结 构模糊不清，部分出现空泡样变，嵴部分断裂[3]。若伴有细胞内钙超载，严重时还可见线粒 体钙化[4]。 1.2 线粒体基因突变 mtDNA是遗传信息最紧凑的结构之一，它的某些基因甚至是重叠的，但 mtDNA不稳定， 随年龄的增长，可出现线粒体 DNA片段丢失或突变的现象。主要原因在于：①mtDNA位于线 粒体内膜基质侧，临近活性氧（Reactive oxygen species ，ROS）产生部位。呼吸链电子 传递过程中产生的 ROS可引起 mtDNA氧化损伤，导致点突变，出现不正常的碱基。②mtDNA 缺乏保护蛋白——组蛋白，与核 DNA相比，更易遭受 ROS的氧化攻击。③线粒体缺乏有效的 损伤修复机制。虽然在线粒体中存在碱基切除修复（BER）途径，但随着年龄的增长，这些 *通讯作者 国家自然基金资助项目（NO.30472235） 1 修复酶的活性会逐渐下降[5]。④与核 DNA不同，在非分裂细胞（如：中枢神经元）中，mtDNA 仍在不断的降解、更新，这一过程称为松散复制（ReLaxed repLication）[6]。 近年的研究表明，AD 与线粒体 DNA（mtDNA）基因突变有关 [7]。其氧化损伤率比细胞核 DNA高 10倍以上，突变率比细胞核 DNA高 10～100倍，并随年龄增加突变加剧[8]。在最容易 发生突变的线粒体复合体 I、II、IV、V 中，以复合体 I V（细胞色素氧化酶 COX）首当其冲。 研究表明，AD患者大脑颞叶细胞色素氧化酶基因 COＩ与 COⅢ的 mRNA水平仅为对照组的 50%。 患者细胞色素氧化酶基因的突变率比同龄老年人高 32%，约有 1/ 5的 AD病人有细胞色素氧 化酶基因的缺陷，其脑中该酶活性皆有所下降 [9]。 通过将 AD 病人血小板中的线粒体移入不含线粒体的 Rho°细胞中（该细胞是将 SH-SY5Y 细胞在含低浓度的溴化乙锭的培养基中长期培养而获得，缺失内源性的 mtDNA）得 到胞质杂交细胞（cybrid cells），然后将该杂交细胞培养六周以消除任何可能的环境因素 对线粒体功能的影响，使得该细胞的性状差异性仅受 mtDNA 差异的影响。研究发现 mtDNA 缺陷可致胞质杂交细胞中 COX活性下降，自由基生成增多，进而线粒体膜组分受损，膜电位 下降并引起线粒体转运孔开放，Ca 2+内流致使钙稳态破坏以及细胞色素Ｃ由线粒体进入胞质 引起胞质细胞色素Ｃ浓度的升高，激活 Caspase 3诱发细胞凋亡。同时发现杂交细胞中磷酸 肌醇信号传递作用增强和 AP1信号传递作用减弱，杂交细胞生化表型的改变：电镜下可见线 粒体体积增大，基质颜色由黑变灰，嵴突减少，细胞质和线粒体中出现晶体样包涵体 （Inclusion）等，表明 mtDNA 的突变可致线粒体结构和功能的异常，从而导致神经元的死 亡和 AD的发生 [10-11]。 2．AD与线粒体功能异常 线粒体功能异常可导致一系列相互作用的损伤过程，线粒体能量代谢障碍、氧化应激、 细胞内钙超载、兴奋性氨基酸释放过量能导致包括 AD等神经退行性疾病的发生或恶化 [12]。 2.1 线粒体能量代谢障碍 许多证据表明，线粒体能量代谢障碍在 AD 的发生中占