黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡分子机制的研究进展.docVIP

黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡分子机制的研究进展 　　[摘要] 黄酮类化合物是多酚化合物的一种,广泛存在于自然界中许多药用植物的根、叶、皮和果实以及水果和蔬菜中,多以苷类形式存在,一部分以游离形式存在。目前,黄酮类化合物泛指2个苯环(A与B)通过3个碳原子相互连结而成的一系列化合物。对黄酮类化合物的药理作用研究由来已久,大量研究发现,黄酮类化合物具有抗感染、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗心血管疾病、免疫调节等作用。其中黄酮类化合物的抗肿瘤作用一直被人们广泛关注。国内外大量研究证明,黄酮类化合物抗肿瘤作用机制有:抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡和干预细胞信号转导途径中的蛋白激酶等。本文就近几年该类化合物在诱导肿瘤细胞凋亡研究中取得的进展作一综述。 　　[关键词] 黄酮类化合物;细胞凋亡;研究 　　[中图分类号] R961[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)04(a)-018-02 　　 　　细胞凋亡(apoptosis)是近年来生命科学中的一个研究热点,诱导肿瘤细胞凋亡有望成为肿瘤治疗过程中的一个新靶点。细胞凋亡是一个重要的生命现象,不仅出现在生理状态下,更与许多重要疾病相关联。它具备一系列典型的生化和形态学特征,是个体发育过程中基因调控下的细胞自杀活动,是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定,由基因编码的细胞主动死亡过程。随着分子生物学技术的发展,研究者从20世纪80年代开始从基因水平研究细胞凋亡的原因。根据目前的研究结果,细胞凋亡主要受bcl-2、p53、c-myc、ras基因以及胱冬(蛋白)酶、蛋白激酶C、转谷氨酰氨酶等酶的调控。 　　1 黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的途径 　　1.1 Bcl-2途径 　　细胞凋亡的调控涉及许多基因,包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。bcl-2为凋亡抑制基因,根据功能和结构可将bcl-2基因家族分为两类,一类是抗凋亡基因,如bcl-2、bcl-xl、bcl-w、mcl-1;另一类是促进凋亡基因,如bax、bak、bad、bid、bimbcl-2的表达与细胞的增殖、分化及凋亡有密切关系,bcl-2能使细胞生存期延长和抵抗凋亡,而抑制其表达,可以有效地提高细胞凋亡水平。据报道,用人卵巢癌HO-8901PM细胞接种的裸鼠卵巢癌动物模型作为实验对象,经流式细胞术检测发现,50 mg/kg金雀异黄素能抑制卵巢癌HO-8901PM细胞,抑制瘤细胞的增殖/诱导凋亡和阻断细胞周期及凋亡蛋白而发挥体内抗肿瘤效应。Ma等研究发现,千层纸素(oroxylin A)可上调人肝癌细胞HepG2中bax/bcl-22的表达比例,诱导凋亡发生。牛文忠等研究芒柄花素(formononetin)对人结肠癌细胞HCT2116的作用,结果显示,芒柄花素可激活Caspase-3,下调Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表达,从而诱导细胞凋亡;同时可上调非甾体抗感染药物激活基因(non-steroidal anti-inflammatory drug-activated gene,NAG-1)的表达。 　　1.2 P53途径 　　P53是一种分子量为53 kD、能与SV40大T抗原结合的蛋白。1979年,Linzer等在DNA病毒SV40转染的哺乳动物细胞中发现并命名p53基因为肿瘤抑制基因,包括野生型和突变型。野生型P53对细胞生长具有负调节作用,阻滞细胞周期、抑制细胞增殖和促进细胞凋亡;突变型P53可导致细胞转化和过度增殖,产生肿瘤。有学者报道芹菜黄素(apigenin)能上调人前列腺癌LNCaP细胞的WAF1/p21,并具有P53依赖性,诱导癌细胞凋亡。有学者报道金雀异黄素能诱导大肠癌HCT2116细胞的抑癌基因――非甾体抗感染药活化基因(NAG21)和P53、P21的表达,并通过先诱导p53基因来调节NAG21的表达,而在大肠癌HCT215细胞(p53基因缺如)中NAG21不能被诱导表达,提示金雀异黄素通过调节p53基因而诱导肿瘤细胞凋亡。 　　1.3 黄酮类化合物对胱冬酶家族的影响 　　细胞凋亡的途径主要有2条,一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶Caspase,一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活Caspase。这些活化的Caspase可将细胞内的重要蛋白降解,引起细胞凋亡。Caspase即天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific protease),曾经被归为ICE/ced23家族,属于半胱氨酸蛋白酶,具有严格的底物特异性,能够促进细胞凋亡和辅助促炎症功能,是一类在细胞凋亡中起关键作用的蛋白酶家族。而Caspase-3更是在凋亡的信息传递中居于核心地位。张强等用200 mg/kg金雀异黄素腹腔注射到用DEN诱导、苯巴比妥促