《10章肾上腺素能药物》-课件.ppt

第十章 肾上腺素能药物（Adrenergic Drugs） 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物，其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺（Sympathomimetic amines）或儿茶酚胺（Catecholamines）。 肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合，但无或极少内在活性，不产生或较少产生肾上腺素样作用，却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合，从而拮抗其作用的药物。 肾上腺素能受体在体内各组织分布广泛，在心血管，呼吸及内分泌等系统中具备广泛的生理功能。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为?-受体和β-受体。 a-受体可分为?1和?2亚型，其中?1和?2受体分别各有三个亚型。 β-受体亦分为β1、β2和β3亚型。现已知肾上腺素能受体属于一种与胞内G-蛋白偶联的跨膜蛋白受体 ?-受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。 β-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。 凡是能兴奋?-受体及β-受体的药物，临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘； 具有兴奋β-受体，特别是兴奋β2-受体的药物，临床上主要用于平喘和改善微循环。 ?-受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎； β-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。 第一节 去甲肾上腺素的生物合成、代谢 和作用机理（Biosynthesis, Metabolism,and Action Mechanism of Norepinephrine） 一、生物合成与代谢 去甲肾上腺素（Norepinephrine）是肾上腺素能神经末 梢所释放的主要递质，也可由肾上腺髓质少量分泌。 Norepinephrine的生物合成在肾上腺素能神经细胞内和 轴突中即开始进行，不过，在此含量极少，愈到神经末 梢，含量愈高，末梢内的含量约为细胞体内的3～300 倍。酪氨酸（L-Tyrosine）从血液经主动转运进入 肾上腺能神经细胞后，在酪氨酸羟化酶催化下生成 多巴（L-Dopa）；再经芳基L-氨基酸脱羧酶的催化 脱羧生成多巴胺（Dopamine），后者进入肾上腺 能神经末梢的囊泡或颗粒中，经多巴胺b-羟化酶的 催化，转变成去甲肾上腺素；部分去甲肾上腺素进 而在苯乙胺-N-甲基转移酶及甲基供给体—S-腺苷 甲硫氨酸的存在下形成肾上腺素 （Epinephrine，Adrenaline）。 二、作用机理 一般认为，与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）或磷脂酶C（Phospholipase C，PLC）的激活而产生效应的。各种肾上腺素能受体的主要结构之间存在着差异性。 ?1-受体，当肾上腺素能激动剂与受体结合后，可激活磷脂酶C。被激活的磷脂酶C催化水解磷酰肌醇-4,5-二磷酸酯（Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，P-IP2），产生1,2-二酰甘油（l,2-Diarylglycerol，DAG）和1,4,5-三磷酸肌醇（Inositol-1,4,5-trip-hosphate，IP3），二者均为?1受体的第二信使而具生理活性。IP3可引起细胞内Ca2+从贮存部位释放，胞内Ca2+浓度的提高进而促使平滑肌收缩。DAG可活化胞质蛋白激酶C（Cytosolic protein kinase C），导致血管平滑肌缓慢地收缩。 各种β-肾上腺素受体与特异的G蛋白偶联（Specific G proteins, Gs）, 激动剂与Gs蛋白偶联的b受体结合后，激活腺苷酸环化酶，在此酶作用下，促使ATP转化成cAMP。后者作为β-受体的第二信使调节效应细胞的生物化学过程。cAMP经磷酸二酯酶作用，迅速水解失活。?2-受体的作用类似于β-受体，其不同点是?2-受体与 Gi蛋白偶联，并导致抑制腺苷酸环化酶而不是使腺苷酸环化酶激活，因此产生不同的生理效应。 第二节 肾上腺素能激动剂（Adrenergic Agonists） 一、发展概述 二、?-肾上腺素能激动剂 ?-肾上腺素能激动剂根据其对?-受体的选择性可分为?1-激动剂和?2-激动剂。 ?1-兴奋时主要引起血管收缩，肝糖原分解，钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。 ?2-受体兴奋时，可负反馈调节Norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。 Norepinephrine可激动血管的?1-受体，使血管收缩，亦具较弱的心脏?1-受体激动作用，使心 肌收缩性加强，心律加快，传导加速，心排出量增加，临床常用于休克、药物中毒性低血压及