4.4A参与LKB1信号通路在肺癌中的研究进展.doc

C4.4A参与LKB1信号通路在肺癌中的研宄进展 云南省第三人民医院，云南，昆明，650011 肺癌是目前我国第一大癌症，同时也是全球常见恶性肿瘤之一。具有高发病率, 高死亡率的特点。其中肺癌患者中，绝大多数患者为非小细胞癌。最近研宄表明 LY6家族成员C4.4A，与多种肿瘤的发牛.有关。括非小细胞肺癌中出现了癌细 胞的浸润和转移。并且，相关研宄表明C4.4A与抑癌基因LKB1之间可能存在负 向调控。因此，木文围绕C4.4A在肺癌发生中与LKB1的相互作用关系进行了简 要的阐释。 关键词：非小细胞肺癌；C4.4A；抑癌基因LKB1 】R446 】A 】1001-5213(2016)09-0442-02 肺癌［1-2］是目前对人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一。全球每年约 170万人死于肺癌，肺癌也是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，其中约85%为非 小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) ［3］。目前，由于人们对于肿瘤的 认识不断的加深，越来越多人己经将肿瘤作为一种多基因异常导致的疾病，关于 这一点，大家都达成了共识。基因异常，包括抑癌基因以及凋亡基因和相关基因 的失活或者是原癌基因的激活，这些基因发牛.异常改变，都可能导致肿瘤的发生 发展［4-5］。此外，关于肿瘤的发生学说,认为肿瘤的发生发展过程是一个多阶段、 多基因演变而成的［6］，这个变化过程中可能涉及了一些可遗传的复杂阶段。其 中最重要，也是最为大家所接受的就是抑癌基因的失活［7-8］。抑癌基因在控制肿 瘤的生长、增殖以及分化中，发挥着很重要的负性调控作用，它能够抑制肿瘤的 生长、增殖以及分化［9］。目前，对于肺癌的诊治仍然面临许多网难，这些问题 成为了对肺癌认识路上的严重障碍。事实情况是，当患者因疾病前往医院就诊时， 发现的绝大多数NSCLC［10］患者，在临床确诊时都已处于晚期阶段，他们大多失 去手术治愈机会，所以，患者很难取得良好的治疗效果。因此，早期发现和早期 治疗是治疗肺癌的关键措施。对此，越来越多的学者，期盼能够找到一个可以反 映肺癌患者患病严重情况的指标，能够及时奋效的反映肺癌患者的患病情况，以 便给肺癌患者最及时的诊治。 研宄发现，抑癌基因LKB1的突变导致了一些癌基因的功能缺失和异常 表达［11］,促进了肺癌的发生发展。散发性肺肿瘤中，常出现LKB1基因的突变、 启动子甲基化以及杂合性的LKB1缺失也会导致LKB1［12］的失活。然而，LKB1作 为抑癌基因，在肺癌发生发展中发挥了重要的作用［13-15］。这些年来，越来越多 的研究发现，正常表达于人体非上皮组织的C4.4A,在正常人的上皮组织难以检 测到，但是在一些癌变了的组织中，常常能够发现C4.4A的过度表达或者异常调 节［16］。有研究发现在肺癌患者中出现了 C4.4A的调节异常和过度表达情况［17］。 这很可能暗示着，C4.4A与肺癌的发生之间存在着密切关系，因此，近年来的实 验发现，当抑癌基因LKB1失活吋，在食管癌细胞中会出现编码C4.4A的Iypd3 基因上调表达，这反疲了 LKB1能够决定C4.4A表达与否［18】，而同时，在Iypd3 被敲除情况下，食管癌细胞的侵袭和迁移能力明显降低。这又表明，C4.4A可能 会反作用于LKB1基因，干预LKB1基因的活性和突变程度。越来越多研究表示, CA.4A的表达可能与抑癌基因LKB1存在着负性调控关系［19】，在肺癌的发生发展 中起着重要作用。并iL,如果LKB1与C4.4A之间存在一定性关系，那么，是否 可以通过反应C4.4A表达情况，来反应LKB1的失活或者突变程度，间接阐述肺 忠者的病重程度。 抑癌基因LKB1与肺癌的研究 抑癌基因LKB1是位于19pl3.3的一段基因片段，基因全长23kb，主要 编码丝/苏氨酸蛋白激酶［20］。几乎所有的人体组织都有LKB1的表达，特别是上 皮组织和肝脏。同吋，研究表明，胎儿的LKB1的组织表达含量要明显高于成人。 越来越多研究证实，LKB1的基因突变导致了一些癌基因的功能缺失和异常表达, 促进了肿瘤的发生发展。LKB1在细胞的增殖调控中发挥着重要的作用［21］。LKB1 能够直接或者间接磷酸化P53,升高细胞周期依赖型激酶CDK的抑制物P21 / wAFl的水平［22］,引起G1细胞周期阻滞影响细胞生长周期，阻滞细胞G1期生 长阻滞，实现对细胞的生长调节。LKB1依赖Caspase途径介导细胞凋亡。研究发 现，jNK的激活，促使了线粒体释放细胞色素7和Caspase介导的凋亡通路的激 活，同时也激活了 LKB1诱导凋亡途径［23］。需要注意的是，在细胞内能量缺乏 吋，AMP/ATP比值升高时，LKB1、AMPK信号途径首先是抑制分解代谢,促进 合成