4.4A在大肠癌转移机制中作用的研究进展.doc

C4.4A在大肠癌转移机制中作用的研宄进展 程大庆陈宗祐周儒(上海华山医院200032) 】大肠癌转移是一个复杂的过程，也是患者死亡的主要原因，预测肿瘤转移 的风险对于判断预后及指导综合治疗具有重要意义，近年来,大量基础及临床研宄 提示C4.4A基因的筛查可作为大肠癌转移潜能的早期牛.物学指标。 关键词】C4.4A大肠癌转移 】R73-3 】A 】2095-1752 (2013) 02-0390-03 大肠癌括结肠癌和直肠癌，是常见恶性肿瘤之一。近年的流行病学资 料显示，大肠癌已上升为全球第三位最常见的癌症［1］, 2008年全世界有120万 人患大肠癌，这其中超过60万人最终死于大肠癌。转移是恶性肿瘤的基木特性 之一［2］,它是一个多步骤、多阶段的复杂过程，每一阶段都受着许多基因的调 控。对转移相关基因进行克隆和功能分析，不仅有利于阐述大肠癌转移的分子机 理，而且还有望为临床诊治、药物筛选和预后判断寻找新的靶点。近年来研宄发 现C4.4A基因是潜在的大肠癌转移的早期诊断的半.物学指标，现综述如下。 1结构及生物学特性 C4.4蛋白最早是在zoler［4］及工作组利用探索转移和非转移小鼠胰腺肿 瘤亚克隆细胞株的抗原性中检测出来的，因其被特异性的单克隆抗体C4.4特异 性识别，故名C4.4A。人类与小鼠同源的基因定位于19ql3.1-ql3.2,该片段是肿 瘤相关基因突变相当活跃部位，C4.4A的表达在非转化组织中严格限制。 在人类C4.4mRNA仅出现于胎盘皮肤，食道及外周血白细胞，而不存在 于其他部位［4］。在肿瘤组织中，己发现的有恶性黑色素瘤，大肠癌，乳腺癌， 肺癌，尿道上皮癌［5-9］,但其生理作用大多未明，C4.4A在人类慢性损伤基底层 上皮细胞表达升高，佛波唐诱导的小鼠皮肤增生的基底膜上多层角质细胞亦可见 其表达的明显诱导增加，其表达上调参与创伤愈合及角化上皮及尿道上皮的前迁 徙[7,8】。 C4.4A的cDNA序列已被克隆，全长1637b,编码352个氨基酸的糖基 磷酯酰肌醇锚链分子，其分子量在94-98KD之间不等，基因组结构分析显示其与 尿激酶受体(uPAR)结构相似，相似度达46.9%[4],因此他的作用一开始被定义 为转移相关蛋白 c4.4a结构包含2个ly-6/Upar/alpha;-神经毒素模序，该模序含冇较多 的半胱氨酸残段，依靠二硫键形成3个锌指结构，该结构为ly-6家族特奋，.其他 成员仅含有1个模序，uPAR含有3个[10,11]。C4.4A翻译后多次糖基化，其N端 约有5-6个糖基，主要位于或接近于第二个ly-6/uPAR/alpha;-神经毒素模序的0 端有大约15个糖基，C4.4a奋个疏水端的COOH末端与GPI-锚链蛋白，其蛋白分 析其有两个较保守信号域：一个85氨基酸的TGF受体和一个100氨基酸的两个 串联半胱氨酸环域，后一种识别蛋白作为ly-6家族成员的一部分表达C4.4A经常 表达与肿瘤细胞，并在肿瘤转移时表达上调，而在非转化的上皮细胞中很少表达， 但当上皮细胞参与组织修复吋，表达会再次升高[12],说明一种严格的表达机制调 控着他的转录表达,通过两种同系但不同转移潜能的细胞的研究，发现虽然C4.4A 存在于两种细胞基因中，但只奋高度转移潜能的细胞奋mRNA的表达和转录，寡 TATA盒，GC密集核心启动子的激活不足以启动转录，其转录还需要临近的反应 元件(-71-88BP),并可以被更远的反应元件(-89-133同前)加强表达，SP3的 绑定可促进C4.4A的转录，潜在的SP1绑定位点却是无效的，C4.4A的表达需要 C/EBPbeta;绑定于一个 TRE/CCAAT 复合元件(-71-88BP) C4.4A 的表达可被 junD 或Cdu等共转染所加强，这种加强可使的C4.4A表达于原先表达阴性的细胞中， C/EBPbeta;的上调在肿瘤细胞及创伤修复中提供C4.4A表达的一个足够的条件 [13]。 2 C4.4与肿瘤转移 C4.4A与大肠癌转移的机制 C4.4 一开始被认为是uPAR的受体，所以人们认为其?与uPAR奋相似的 功能，而uPA-uPAR作用是激活基质蛋白酶，从而进一步促进肿瘤转移。pet[2] 等人认为C4.4可以与uPA作用，例如通过激活基质降解酶，但这种说法有争议， 并iL被Hansen［9】等人否认。与uPAR相似，C4.4A是被GFI锚定的，但C4.4A缺 失了一些其他uPAR分子通常都有的特性，如它不能被六碳糖溶解。与其他uPAR 不同，C4.4A的交联对C4.4A阳性的肿瘤细胞的增殖作用影响很小，C4.4A也不 像其他uPAR—样连接于磷酸激酶［2］, C4.4A与金属基质蛋白酶有关，一些带有 血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白