抗肿瘤抗生素讲解材料.pptVIP

抗肿瘤抗生素 周军民 中山大学肿瘤防治中心;博莱霉素有一复杂的糖肽结构，其中有2个部位与作用有关，一为双噻唑环状结构，它可通过嵌入作用与DNA产生紧密结合；另一个是包括伯胺、嘧啶及咪唑氮在内的复杂结构作为配基与金属共价结合。;BLM-Fe（II）;博莱霉素;博莱霉素抗药性的机制;博莱霉素对鳞癌的疗效较好： 主要分布于鳞状上皮组织中的BLM量较多，以及该组织对BLM灭活能力较弱。 博莱霉素灭活酶实际上是一种氨基肽酶，它可使BLM分子中的?-氨基丙氨酸、L-赖氨酸酰胺、L-赖氨酸?-萘酰胺、L-精氨酸萘酰胺等脱氨，变成相应的去酰胺博莱霉素。; 该代谢产物(去酰胺博莱霉素)可使Fe（III）-O2-BLM复合体形成减少，自由基的形成亦减少，肢解DNA，引起DNA链断裂的能力下降，抗肿瘤作用亦降低，与此同时，其毒性作用亦减弱，特别是肺毒性较母体BLM明显减弱。 ;临床应用;不良反应;皮肤、粘膜反应： 大约50%病人，主要表现为皮肤出现红斑、皮疹、水肿、起疱等。往往于用药后2-3周内出现，停药即可自行消退。;平阳霉素;丝裂霉素C（mitomycin， MMC）;MMC抗肿瘤作用及机制 MMC可抑制哺乳动物细胞及肿瘤细胞的DNA合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解、胞核溶解。高于抑制DNA的浓度时（30-100倍）MMC才抑制RNA合成，因此，MMC的作用部位主要在DNA。;MMC对DNA没有影响,经酶的作用将苯醌还原后才起作用.苯醌还原为氢醌有2种形式，一为还原为二氢醌；二为还原为半醌，它们足以活化C-1乙烯亚胺及C-10氨甲酰基团；并形成双功能烷化基团，与DNA产生交叉连结，亦可产生单功能烷化基团。;还原型MMC;免疫抑制作用;MMC对多种恶性肿瘤有效 胃癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌。;链脲霉素（STZ）;临床应用;蒽环类抗生素;;阿霉素（Adriamycin， ADM）;抗肿瘤作用机制; Topo Ⅱ可与DNA结合成可逆的“易裂复合物”，促使DNA双链断裂及再连结，这是DNA复制的重要步骤。 某些抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制：它们与Topo Ⅱ结合后，形成永久性易裂性药物DNA- Topo Ⅱ复合物，从而阻止Topo Ⅱ的DNA断裂-再连结反应，导致双链断裂。 ;抗药性产生的机制;免疫调节作用;相互作用;相互作用;不良反应;表阿霉素epirubicin，EPI;表阿霉素与ADM相似，具广谱的抗肿瘤作用。 毒性低于阿霉素，不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应及脱发。 ADM产生心力衰竭的累计剂量为456~600mg/m2 表阿霉素则为1035~1234mg/m2。;阿克拉霉素aclarubicin，ACM;不良反应 胃肠道反应 心脏毒性较小，总剂量超过1000mg/m2时 只有少数病人出现心率加快、ST-T段改变， 停药后即可恢复。 ;吡柔比星（pirarubicin，PRA）;吡柔比星具有广谱抗肿瘤作用 嵌入DNA链及（或）抑制DNA聚合酶，抑制DNA合成。主要作用于G2期，使细胞周期终止于G2期。;米托蒽醌mitoxantrone，Mx;米托蒽醌具有广谱抗肿瘤作用 米托蒽醌与ADM一样亦可嵌入DNA的结构，其发色基团嵌入G-C碱基对，其侧支位于DNA螺旋的小沟中，形成一牢固的Mx与DNA复合体，干扰TopoII的DNA链断裂-再连结作用，引起蛋白质连结的DNA双链断裂；也可引起单链断裂。不同的是，它不产生半醌自由基，亦不诱导产生超氧及羟自由基。 不良反应： 毒副作用小，心脏毒性较小。;放线菌素D（DACT）;低浓度下抑制DNA指导下的RNA的合成； 高浓度下亦可抑制DNA合成。它可影响各种RNA的合成，对rRNA的作用特别明显，DACT与DNA双链结合，对RNA链的起始阶段没有影响，但可??断RNA链的延长。;在细胞增殖过程中，G1期的前半段正是合成新的mRNA及合成由G1期过渡到S期所需酶的时期，此期细胞对DACT最为敏感，在DACT的作用下，G1-S期受阻；其他各期对DACT亦敏感。;不良反应;谢 谢！