移植肝CYP2C19基因型对伏立康唑安全性及有效性研究青年科学基金.docVIP

报告正文 正文：参照以下提纲撰写，要求内容翔实、清晰，层次分明，标 题突出。请勿刪除或改动下述提纲标题及括号中的文字。 （一》立项依据与研究内容（4000-8000字）： 项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分 析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社 会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参 考文献目录）； 1.1背景 自美国的于Starzl与1963年在世界上首先行第一例人体原位肝移植手术以 來，肝脏移植己经过近年的发展，己经成为治疗终末期肝脏疾病、急性肝功能衰 竭的一种最有效的选择。大多数研宄显示，肝脏移植手术术后死亡与感染及并 发症导致的感染相关，以及器官移植手术的开展和免疫抑制剂的使用使得条件 性致病性真菌的感染率呈现上升的趋势。 肝脏移植手术患者除丫来自接受大量免疫抑制剂抗排斥反应等，继而导致诱 发感染机会：同时，手术创伤、输血以及术后机械通气等均是导致感染的风 险［1］。肝移植术后真菌感染仍然是移植术后患者死亡的主要原因之一，国内外 报道肝移植术后真菌感染的发生率高达15-42%,病死率达40-80%,高于急性排异 反应、肾功能衰竭和病毒感染等并发症［2］。肝移植术后真菌感染是导致肝移植 术后死亡的重要原因之一。 肝移植手术技术的提高和药物治疗的改进并未降低侵袭性曲霉菌（IPA）的 感染率，其发病率为1%?9. 2%,而一旦感染其致死率可达90%。对美国23所移 植机构进行调查发现，曲霉菌最常见的感染部位是肺，多在术后第3个月才能 明确诊断，前的指南支持伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉菌感染治疗的一线药物 ［3］。 伏立康唑可通过注射或口服给药，由于其难溶于水在注射剂屮加入了增溶剂 磺丁倍他环糊精钠（SBECD）,门服剂型吸收良好，临床上通过剂型转换实现序 贯治疗。伏立康唑在体N的代谢具有饱和性，呈现剂量依赖的非线性药代动力 学行为，个体差异显著，主要以无活性的代谢物形式经姒排出。无论门服还是 注射给药，伏立康唑在体内主要通过肝脏代谢，已至少分离出16种代谢产物， 它的主要代谢途径包括氟嘧啶环的N-氧化、氟嘧啶环羟化和甲基羟化。 伏立康唑通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C19, CYP2C9和CYP3A4代谢， 主要通过CYP2C19酶进行代谢，它的基因多态性是导致伏立康唑药动学过程个 体差异显著的重要因素。CYP2C19占人肝微粒体CYp450的含量较小（0.8%? 1.4%）,但该酶的缺陷在东方人中高达15%?23%,它的基因多态性影响药物 的药效及药代动力等，对指导临床治疗有重要的意义。CYP2C19有三种多态基因 型：纯合子超代谢型（HomEM）,中间代谢型（HetEM）和弱代谢型（PM） ［4］, 目前己发现，在CYP2C19的25个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活 性的改变。其中，弱代谢型以CYP2C19* 2和CYP2C19* 3变异为主，分别导 致了酶失去催化活性的降低；而CYP2C19 * 17突变，显著升高了 2C19的转录 活性，是一种超快速代谢基因表型。CYP2C19的这些基因突变，导致了酶变异 及活性改变，从而使伏立康唑在体内的代谢及血药浓度产生个体差异［5］。 许多药物代谢均依赖肝脏，CYP2C19酶是从肝脏分离得到，且有较强的器官 特异性，故当肝脏发生病变时，该酶的活性也将受到影响Q0hnishi等将慢 性肝病患者（包括慢性肝炎及肝硬化）与30例健康自愿者根据CYP2C19不同 基因型分组，以奥美拉唑探针了解CYP2C19酶的活性，发现慢性肝痫患者; 无论是PM或EM型，CYP2C19酶的活性明显低于正常对照组。Reginald对 20例不同程度的肝痫患者（Child-Pugh分级）与20名健康志愿者（排除年 龄、性别、体重等因素）比较，发现细胞色素P450酶的活力与肝病的严重 程度呈反比，即Child -Pugh级别越高则酶活性越差。 对于中国人群，周健等［6］指出中国汉族人至少一个位点发生突变的人数占 总体样本的57.6%,正常代谢基因型人群比例不到一半。CYP2C19基因存在多 态性，检测*2、*3两个位点可覆盖99%以上中国人群。CYP2C 19基因突变是 影响患者对药物代谢强弱的重耍因素。 1.2移植肝基因多态性 近年来肝移植己在各国成功幵展，了解移植后患者CYP2C19酶活性是否改 变，对合理用药有指导意义。Liu等［7］对38例肝移植患者测定细胞色素 P450酶的活性，发现术后30d内，CYP2C19酶的活性明显下降。因此在术后 30d内使用经CYP2C19代谢的药物应谨慎，以防止药物中毒。至于移植后患者 的CYP2C19基因型是否会有改变，国内无相关报道，国外研究己开展较多研 宄。 供体肝的CYP2C19基因型