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细胞凋亡与女性生殖研究进展 关键字：细胞凋亡生殖 细胞凋亡，亦称程序性死亡，是进化上细胞自杀的保 守性程序，它对调节细胞自然丢失和组织自身平衡有着重 要作用。现已证实，从细菌、无脊椎动物、脊椎动物一直 到人，细胞凋亡现象普遍存在。凋亡细胞的典型特征为： 染色质固缩；基因组脱氧核糖核酸(DNA)降解，形成单个 或多个核小体的片断，在含溴化乙锭的琼脂糖凝胶电泳上 呈典型“梯状”条带；凋亡小体的形成。凋亡小体和“梯 状”条带已成为鉴定凋亡细胞的主要实验手段。最近几年， 对细胞凋亡机制的研究己取得很大进展，本文对女性生殖 过程中细胞凋亡的研究作一综述。 一、卵巢颗粒细胞的凋亡 卵巢为一动态组织，在每个月经周期中许多卵巢开始 发育，但仅一个或两个卵泡占优势而排卵。在卵泡闭锁期 间，大多数卵泡死亡，这些生理活动可能与细胞凋亡有关。 有关卵巢颗粒细胞(ran ulosacells ’ GCs)凋亡的研宄已 十分深入。现己证实，多种基因参与了细胞凋亡［13］。其 中，Bax、 p53、 WT -l(wilm， st unortypel)、 Fas、 Bcl-X Short等基因有促进细胞凋亡的作用，而Bcl-2、Bcl-Xlong 等基因起抑制细胞凋亡的作用，且它们的作用皆受促性腺 激素中促黄体生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)的 调控。促性腺激素分别通过抑制GCs凋亡。而促性腺激素 释放激素（G nRII）及其激动剂（GnRHa）以及睾酮（T）却 对GCs凋亡起诱导作用。提示人G Cs凋亡主要受体液因素 的调节。 除了基因水平的调节外，GC s凋亡的细胞内机制可能 与caspases凋亡途径有关。cas pases为一半胱氨酸蛋白 酶家族，它对底物中天冬氨酸有特异性，它的活化是底物 内部天冬氨酸残基断裂所必须的。编码caspa ses的基因与 线虫遗传学中定性的凋亡基因具有同源性。己显示，在小 藏和母牛GCs和黄体细胞中caspa se-l和caspa se-3表达。 最近，Lzawa等［4］用逆转录多聚合酶链反应（RT-PCR）证 实了人GCs中casp ase_l、casp ase_3、凋亡相关蛋白酶激 活因子-1、DNA断裂因子等基因转录物的存在，同时用 Western印迹证实了 caspase-1、caspase-3蛋白前体的存 在。体外非细胞系系统研究也提示，凋亡相关蛋白酶激活 因子-1、cas pase-3及DNA断裂因子是一活化的凋亡级联 反应的组分，其能导致凋亡细胞基因组DNA的特异性降解。 人GCs可能也同样存在着凋亡相关蛋白本科激活因子-1激 活ca spase-3,从而依次活化DNA断裂因子以诱导基因组 DNA断裂的凋亡机制。另外，不同caspase s家族成员的存 在，也提示GCs中可能存在caspases不同成员之间的连续 活化，如：caspase-9激活caspase -3，再依次激活ca spase-6,导致细胞骨架和核纤层降解，从而引起细胞凋亡 的机制。 GCs的凋亡亦受类胰岛素生长因子（IGF）、类胰岛素生 长因子结合蛋白（IGFBP ）、IGF BP蛋白酶、激活素（ activin）、及干扰素（IFNy ）等协调调控［5］。卵巢膜 细胞可产生IG F-I, GCs-II ,产生的IGF可成为卵泡液的 成分。IGF有促进卵巢细胞有丝分裂和分化的功能，并能抑 制GCs凋亡。IG F对卵巢的作用能被I GFBPs家族成员所拮 抗，I GFBPs家族共有6个成员，除I GFBP-6外其余5种 I GFBPs信使核糖核酸（mRNA）均在黄体化GCs中表达，并 产生除IGFBP -5外的所有蛋白。促性腺激素可刺激IGF的 产生，降低IGFB P-2和IGFBP-4的水平，从而GCs的凋亡; 而IGFBP s的作用与促性腺激素和IGF的作用相反，可促进 GCs的凋亡。 有人卵巢的排卵前卵泡和黄体中，淋巴细胞和巨噬细 胞可产生I FNy进入卵泡液中。在培养的GCs中加入IFNy， GCs中I GFBP-2和IGF BP-4水平明显增加，GCs凋亡指数 亦上升。GCs亦产生激活素，它是一种二聚体蛋白。激活素 A为一种P A亚单位的同源二聚体，它可促进啮齿动物GCs 的凋亡。激活素A加入培养的GCs中，同样可增加IGFBP - 4水平。IFNy和激活素A增加IGFB P水平时，相应的mR NA水平并无明显变化，提示它们可能都是通过抑制相应的 IGFB P蛋白酶而使IGFB P水平升高的，因为它们皆能抑制 类固醇激素，如：雌激素（E）和孕激素（P）的产生，而E 的存在可促进IG FBP-4蛋白酶的产生。IFNy的作用受LH 的拮抗，而激活素A的作用不受LH的直接影响，而受LH刺 激的GCs产生的卵泡抑素（follist