细胞周期抑制剂P27与胃癌医学论文.docVIP

细胞周期抑制剂P27与胃癌 ：马振滨郭光红高志星 关键词】细胞 关键词】细胞周期抑制剂；P2 7;胃癌 细胞周期(cell cycle)是细胞生命活动的基本过程，细胞的增生、 分裂、变形、凋亡和坏死等生理或病理过程都发生在它所处的细胞周 期的某一时相；若细胞周期的某一时相出现异常，细胞将进入与之相 关的病理过程。细胞周期受体内外多种因子、多层次调控。而细胞周 期调控与肿瘤的发生、发展的关系密切。调控细胞增殖和分化的因素 有多种，主要有细胞周期蛋白(cyclin)、细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin dependent kinases,CDK)＞细胞周期蛋白依赖性激酶抑制 剂(cyclin dependent kinase inhibitor，CDKI)。P 2 7 是一种新发 现的非特异性的周期素依赖酶抑制剂，对肿瘤细胞的增殖有重要的调 控作用，与肿瘤的发生、发展密切相关，已成为近年来研究的一个热 1 P27的基因、蛋白结构特征 P27基因定位于第12号染色体短臂1区3带(12P 1 3 ),含有 两个有编码功能的外显子和一个无功能的外显子及一个内含子。P27 是由Polyak等[1 ] 1994年在转化生长因子-p (TGF-p)和细 胞接触抑制导致的静息细胞Mvilu提取物中发现的，是相对分子质 量为27000的热稳定蛋白，能与cyclinE- C D K 2、cyclinD- C D K4及c y c 1 i nD-CDK6结合，并发挥其激酶抑制作用。人 类的P27蛋白氨基酸顺序与鼠和貂的P27蛋白氨基酸顺序存在98% 的同源性；P27c DNA长594bp,编码198个氨基酸，在N-末 端与同家族中P 2 1蛋白具有42%同源性，与P57具有47%的同源 性，这一区域具有两个Ser磷酸化位点，介导CDKs激酶活性的抑 制，近C-端有一个双枝核定位信号，C-末端有一个Thr磷酸化点。 与H1组蛋白磷酸化抑制作用有关。 2 P27与细胞周期调控 2 . 1P27蛋白具有负性调节细胞周期、抑制细胞增殖的作用在 正常情况下，P27蛋白在G0/G 1期时表达增高，当细胞进入S 期时则表达下降。P27蛋白高表达抑制细胞是一个普遍现象。P27 蛋白在纤维母细胞中表达增高时，可使细胞周期停止于G1期，从而 抑制增殖。P27基因转染细胞的过量表达，造成P27蛋白高度表达， 可使细胞DNA合成强烈受抑，阻止其从G 1期进入S期。研究发现， 反义P27抑制P27蛋白在纤维母细胞中的表达，当P27蛋白减少 90%时，开始启动DNA的合成。这些均表明P27蛋白在细胞周期 调控中起重要作用。 2 . 2 P27通过抑制cyclin-C D K活性来调控细胞周期细胞是否 由静止期重新进入细胞周期而增殖，主要取决于细胞内特异性CDK s的活性发挥，CDKs能否发挥则与其负性调节因子P27蛋白水解 相关，P27蛋白通过抑制cyclin-C D K复合物的活性来抑制CDKs 的活性，从而负性调节细胞周期，抑制增殖。试验证实，P27主要是 与周期素的结合而发挥对cyclin-CDK的抑制作用［2 ］。P27对 CDK的抑制作用有两方面，一方面P2 7能抑制已结合到cyclin并 被激活的CDK活性。纯化的P27蛋白能抑制各种已激活的cyclin- CD K复合物活性，且通过抑制复合物中组蛋白H1激酶或GST-R b融合蛋白的磷酸化而实现。另一方面P27也可以抑制CDK的激活 过程，最终抑制细胞周期G 1 -S的转变，故目前认为P27是一个 抑制因子。试验表明，P2 7蛋白通过其C-末端抑制CDK4 Thrl72 和CDK2Thrl60的磷酸化过程，从而抑制cyclin-CDK 4/CD K 2前活性状态复合物的激活。P27蛋白作为一种非特异性CDKI， 以化学计量的方式抑制不同的cyclin-C D K复合物，且抑制细胞增 殖的关键是其在细胞内的游离量而非总量。虽然P27蛋白在细胞内 也能抑制cyclinD- CDK 4复合物活性，但主要抑制cyclinE- C D K 2 ,只有当P27蛋白的水平超过与cyclinD- C D K 4复合物结合 的水平时才表现出对cyclinE-CDK 2的抑制活性，使细胞不能通 过G 1期。P27基因转染细胞后，P27蛋白过量表达可使细胞DNA 合成强烈抑制，阻止其从G1期进入S期，S期细胞减少 . 3P27作为细胞外刺激信号的潜在媒介来调节细胞周期处于 G1期的细胞接受胞外刺激后，有两种结果。一是经抗增殖信号刺激 使其脱离细胞周期进入静止状态（G 0期）；另一个是经有丝分裂原刺 激使其通过G 1期到S期进入下一个细胞周期［3 ］。P27蛋白是细 胞外刺激信号和细胞周期状态之间的潜在媒介之一，胞外刺激信号可