肝性心肌病研究进展.docVIP

肝性心肌病研宄进展 肝性心肌病是指肝硬化患 者在应激状态下，心脏的收缩及舒张功 能减低及电生理功能异常，主要的电生 理改变是GT间期延长。其发病机制是多 因素的包括0 -肾上腺素受体功能受体 表达下调、肌细胞膜流动性改变、各种 离子通道紊乱、细胞抑制物质的产生过 多等。肝性心肌病没有标准的治疗方法。 原位肝移植被证明是最有效的治疗方法。 以病生理为基础的特殊的靶向治疗在未 来治疗选项中扮演重要的角色。 关键词：肝性心肌病；发病机制； 治疗 肝性心肌病是指肝硬化患者心脏的 收缩及舒张功能受损及电生理功能异常 ［1］。尤其在应激、感染、腹水、TIPS、 门脉减压分流术、原位肝移植时出现明 显的心功能障碍，这一心血管系统的异 常状态被称为肝硬化性心肌病［2］。电生 理异常包括：各种离子通道紊乱，心肌 电机械协调障碍，QTs间隔延长，脑利钠 肽(brain natriuretic peptides, BNP)升 局等。 1发病机制 1.1心脏P -肾上腺素受体表达下调 心脏0 -肾上腺素受体信号的减弱是肝 性心肌病的病因之一，肝硬化患者交感 神经兴奋性增加，交感神经过度活跃导 致肌细胞直接损伤和0肾上腺素能功能 较弱。由Gerbe等首先论证儿茶酉分胺持 续性的刺激导致调节功能减弱，敏感性 下降与细胞表面0 -肾上腺素受体脱离. 淋巴细胞0 2-肾上腺素受体的密度与心 脏3 -肾上腺素受密切相关［3］。 1.2细胞抑制物质的作用像内毒素 内皮素、和胆汁酸.这些物质的积聚是门 脉侧支形成和肝功能障碍所致。肝硬化 患者肠蠕动减少，肠道通透性增加、局 部粘膜免疫系统变更导致肠道细菌易位 和内毒素血症［4］。最近Karagiannakis et al的一项研究表明［5］血清水平脂多糖结 合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP)是细菌内毒素的一个标 志物，是导致心脏舒张功能不全的独立 因素。LBP与舒张功能不全的严重程度呈 正相关，他们推测细菌内毒素加重内脏 血管扩张和高动力性循环，使心脏应变 力减弱。 1.3体液循环因素一氧化碳 (Carbon monoxide，CO)、一氧化氮 (Nitric oxide, NO)。NO 产生于心脏微 血管内皮细胞和心肌细胞，心肌细胞主 要表达内皮性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)。NO由内皮性和神经元 性NOS合成。NO来自NOS通过心室壁 抑制收缩和诱导凋亡起到心脏毒性作用。 血红素加氧酶(H0)能降解血红素为胆 绿素，CO等。CO同NO，CO通过增加 环磷酸鸟苷和抑制钙内流减弱心室收缩 力［6］。 内源性大麻素(cannabinoids, CB) 是脂类物质大麻素受体的内源性配体， 最重要的是叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)， 从膜磷脂合成并释放出细胞，它通过G- 蛋白偶联受体称为大麻素亚型-1 (CB-1) 受体起作用。在胆管结扎的肝硬化(BLD) 的一项最新研宄表明，心脏内源性大麻 素表达是由炎性细胞因子，肿瘤坏死因 子-a (TNF-ci )和中枢神经再摄取抑制 剂UCM707诱导，逐步升级，TNF-a使 心脏收缩性功能减弱P］。 1.4细胞凋亡细胞凋亡在肝硬化心 脏功能减弱方面扮演了重要的角色，最 近的研宄显示交感神经过度活跃与炎性 细胞因子升高存在重要联系，如白细胞 介素-8 (IL-8)、IL-6、IL-lb、TNF-a ,尤 其是转化生长因子-P (TGF-P) ［8］。基 因转移技术表明该P38-MAPK的亚型p38 a导致缺血后细胞死亡和心肌细胞凋亡。 最近的研究发现，Na+/Ca2+交换在 肝硬化心肌病的发病机制中扮演一个重 要的角色。Na+/Ca2+交换器可保持Ca2+ 细胞内外的平衡，从而维持稳态细胞内 自由钙离子浓度。异常的Na+/Ca2+交换 在肝硬化患者导致过剩Ca2+涌入导致心 肌细胞凋亡［8］。 1.5脑钠肽（BNP） BNP主要由心室 产生和分泌，受舒张末压和血容量的调 节。血浆BNP水平升高是肝硬化患者存 在心肌损害的标志之一。亦有学者研究 显示BNP水平较心率失常更能预示患者 的死亡风险［9］。Fuat等通过对157例肝 移植患者BNP水平研宄显75，肝移植后 患者存在心功能不全的风险，当心功能 不全无明显的临床症状时BNP水平是一 个非侵入性检测肝移植后患者心功能不 全的血浆标志物［10］。 2心脏功能和电生理变化 2.1收缩功能障碍在应激情况下肝 硬化患者出现心功能不全和收缩功能障 碍，与血容量增加及高输出量有关［9］。 不同点是在肝硬化患者高动力循环心输 出量增加，由于血管阻力下降和动脉顺 应性下降被消弱，所以没有明显的心脏 功能异常表现［4］。但是在应激情况下例 如：感染、脾切