中文题目二聚体在超极化激活环核苷酸调节HCN离子通道的cAMP.PDF

中文题目 二聚体在超极化激活环核苷酸调节(HCN)离子通道的 cAMP 依赖性激活中的作用 英文题目 Role of Dimers in the cAMP-Dependent Activation of Hyperpolarization-Activated Cyclic-Nucleotide-Modulated (HCN) Ion Channels. 摘要译者 路凯 背景与目的: 超极化激活的环核苷酸调节(HCN)离子通道控制神经 元和心肌细胞的节律性，环 AMP(CAMP)通过 cAMP 诱导的跨越 HCN 的胞内区(IR)的四聚体门控环的形成来调节 HCN 的活性。虽 然共聚焦膜片钳荧光法表明 cAMP 依赖的 HCN 门控是通过二聚体 发生的，但 HCN 二聚体中 cAMP 的结构和动力学基础至今仍不清 楚。为此，我们研究了二聚体是如何影响胞内区(IR)结构动力学的， 以及这种结构动力学在 HCN 变构中的作用。 方法：为此，我们对 HCN4 IR 二聚体进行了分子动力学(Md)模拟， 模拟了它们的完全顶态、全完整态和部分 cAMP 结合态，得到了 1.2μs 的模拟时间。 结果：这些 MD 轨迹的比较分析，以及以前的单体和四聚体的模拟 作为基准进行比较，表明二聚体显著增加 HCN 胞内区(IR)对 cAMP 调节的变构的敏化作用.。 结论: 我们的结果表明，相对于单体和四聚体而言，二聚微调的胞内 区(IR)动力学增强了 cAMP 结合域和 IR 的四聚化结构域组分之间的 变构内部和之间的耦合。由此产生的变构模型为 IR 二聚体在 HCN 激活中作用的提供了一个可行合理化的电生理数据。 原始文献摘要: Abstract Abstract Hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide-modulated (HCN) ion channels control rhythmicity in neurons and cardiomyocytes. Cyclic AMP (cAMP) modulates HCN activity through the cAMP-induced formation of a tetrameric gating ring spanning the intracellular region (IR) of HCN. Although evidence from confocal patch- clamp fluorometry indicates that the cAMP-dependent gating of HCN occurs through a dimer of dimers, the structural and dynamical basis of cAMP allostery in HCN dimers has so far remained elusive. Thus, here we examine how dimers influence IR structural dynamics, and the role that such structural dynamics play in HCN allostery. To this end, we performed molecular dynamics (MD) simulations of HCN4 IR dimers in their fully apo, fully holo, and partially cAMP-bound states, resulting in a total simulated time of 1.2 μs. Comparative analyses of these MD trajectories, as well as previous monomer and tetramer simulations utilized as benchmarks for comparison, reveal that dimers markedly sensitize the HCN IR to cAMP-modulated allostery. Our results indicate that dimerization fine-tunes the IR dynamics to enhance, relative to both monomers and tetramers, the alloste