高光学纯度的缬沙坦的合成研究-农药学专业论文.docxVIP

高光学纯度的缬沙坦的合成研究摘要 高光学纯度的缬沙坦的合成研究 摘要 缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肤类血管紧张素II受体拮抗剂， 拮抗活性强、半衰期长，引人关注，其应用前景十分广阔，市场潜力 十分巨大。因此，研发安全、操作便利、收率高、环境友好，适宜工 业化生产的高光学纯度的缬沙坦的工艺是本课题的研究重点。 以邻氯苯腈、对氯甲苯为原料，无水氯化镍为催化剂，在四氢呋 喃中经偶联反应制得4’．甲基一2一氰基联苯，其在自由基引发剂、氧化 剂共存下与溴素反应合成4’．溴甲基．2．氰基联苯，与L．缬氨酸甲酯盐 酸盐经缩合反应制得(S)一3一{[2’．氰基联苯．4一基】甲基)缬氨酸甲酯盐酸 盐，经N．酰化反应、四唑化反应和水解反应制得缬沙坦。 确定了4’．溴甲基．2．氰基联苯的最佳合成工艺：以自制的4’．甲基 ．2．氰基联苯(OTBN)为原料，以其O．55 mol当量的溴素为溴化试剂， 2，2’一偶氮二异丁腈为自由基引发剂，溴酸钠为氧化剂，在氯仿中回流 反应制得。该工艺避免了副产物溴化氢对反应的抑制，有效提高溴原 子的利用率，最佳工艺条件下溴化反应收率高达75．4％，产品}丑)LC 纯度99．0％。 确定了高品质(S)一3-{【2’．氰基联苯．4．基】甲基)缬氨酸甲酯盐酸盐 的制备工艺：以碳酸钾为敷酸剂，3～5％的水为助溶剂，4’．溴甲基．2．■■-，，＼＼ 的制备工艺：以碳酸钾为敷酸剂，3～5％的水为助溶剂，4’．溴甲基．2． ■■-，，＼＼ 氰基联苯与L．缬氨酸甲酯盐酸盐投料的物质的量为1：1．1，在乙酸乙 酯中回流反应4 h，成盐制得，反应收率高达为90．7％，纯度99．O％。 开发了固体酸催化合成(S)一N一戊酰基．N．[[2’一(1体5一四氮唑一 基)[1，l’一联二苯】一4一基】甲基】-缬氨酸甲酯的新方法。并确定了固体酸催 化合成(S)．N．戊酰基．N一【[2’．(1肛5．四氮唑一基)[1，l’-联二苯】．4一基】甲 基】-缬氨酸甲酯的最佳工艺：以NaHS04／Zno为催化剂(NaHS04含量 为20、玑％)，固体酸催化剂、叠氮化钠与缬沙坦酰化物投料的摩尔比 O．2：1．8：1，二甲苯为溶剂，回流反应42 h，四唑化反应收率为79．5％。 该合成工艺简单安全，操作便利，收率高，环境友好。 论文确定的缬沙坦中试放大工艺重复性高，收率高，产品质量可 靠，具有广阔的工业化应用前景。 关键词：缬沙坦，高光学纯度，合成，四唑化，工业化 RESEARCH RESEARCH oN THE SYNTHESIS oF HIGH oPTICAL PURITY VALSARTAN ABSTRACT ValsaJlaJl is the first nonpeptide A Il receptor antagonist without imidazole link． It has paid much attention due to its antagonistic actiVity锄d long duration of action and thus has a Ver)，broad potential of application in the market．From these poims of VieW，it is significant to deVelop an e仃ectiVe technique谢th saf．ety，conVenience，hi曲 yield，enViro姗entally衔endly，suitable for industrial production for t}le Synthesis of hi曲optical p嘶fied Valsanan． 111is paper is aimed to use D—chlorobenzonitrile aS raw materi出，卸hydrouS nickel chloride as a catalyst to synthesize 4一methyl一2一cyanobiphenyl tll】的u曲coupling reaction in THF．Then in the presence of矗陀e radical iIlitiator，oxidants，锄d bromine， 4-bromomethyl·2-cyanobiphenyl could be Synthesized， aRer which c柚 giVe N-【(2’-cyaIlo【1，1 tbiphenyl】-4一y1)methyl】一methyl ester L—Valine monohydrochloride with L-Valine methyl ester hydrochloride