课件：微生物药物学--β-内酰胺类抗生素.ppt

舒巴坦 头孢哌酮 他佐巴坦 氧哌嗪青霉素 克拉维酸对β-内酰胺酶的活性位点有高亲和力,能与催化中心相结合,以竞争性抑制剂的方式发挥作用。随后与酶分子中的丝氨酸的羟基发生反应,通过β-内酰胺羰基和β-内酰胺环打开而使酶酰化。 这个反应和β-内酰胺酶与敏感底物如苄青霉素之间发生的反应是一样的。 对于一般敏感底物,酰基-酶复合物迅速水解释放出活性酶和无抗菌活性的产物。 而由克拉维酸与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定,水解很慢,或者与酶发生进一步反应而达到更稳定。因为β-内酰胺环的水解及随后的恶唑烷环打开暴露出了反应基团,在活性部分形成稳定的共价键。 产生这种类型的抑制作用的化合物被称为自杀性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具时间依赖性,因此克拉维酸可称是一个进行性抑制剂。 酶与克拉维酸的内酰胺环反应,生成强的结合物(I)后,酶暂时被抑制,随后一部分水解为原来的酶和克拉维酸,另一部分脱酰化反应产生反应性很强的衍生物(Ⅱ和Ⅲ),再与酶作用形成无活性的不可逆的蛋白质(酶)结合物(Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ),即酶被不可逆地钝化、抑制剂本身也被破坏。 1976年发现的硫霉素(thienamycin)是第一个天然的碳青霉烯类抗生素,它开辟了β-内酰胺抗生素研究的新纪元。硫霉素具有广谱、高效、对细菌产生的β-内酰胺酶稳定等显著特点,但由于其化学不稳定,难以应用于临床。 硫霉素的N-亚胺甲基衍生物-亚胺配能(imipenem)的获得,不仅解决了硫霉素的化学不稳定性,而且还进一步提高了其抗菌活性。 亚胺配能是第一个用于临床的碳青霉烯类抗生素。 亚胺配能在尿中回收率极低的原因经Kropp等人的研究发现:在人肾脏中存在着一种酶-肾脱氢肽酶(Dehydropeptidase-I,DHP-I.E.C.3.4.13.11),简称肾肽酶,对其降解所致。肾肽酶存在于肾小管近端的刷状边缘微细绒毛上,当碳青霉烯类从肾小球滤过和从肾小管分泌时被其降解。 它的作用类似与细菌的β-内酰胺酶,是人体内的β-内酰胺酶。 碳青霉烯是一组新型β-内酰胺类抗生素，与传统的具有青霉烷结构的抗生素相比，其母核的五员环上由碳代替了硫，且2，3位之间存在一个C=C双键，另外，其6位羟乙基侧链为反式构像。 亚胺培南 西司他丁 帕尼培南 倍他米隆 美罗培南 比阿培南 羟苯胺培南 1）增强抗铜绿假单胞菌活性，如DX-8739、BO-2502A抗铜绿假单胞菌作用比亚胺培南强4～6倍；S-4661对亚胺培南、美洛培南无亲和力的PBP-2有一定亲和力，抗铜绿假单胞菌感染试验的效果优于二者；BMS-181139在1位上引入了碱性基团，可通过孔蛋白以外通道透过铜绿假单胞菌膜，故对亚胺培南的耐药菌亦有效；ER-35785在2位上连有吡咯烷基羟甲基吡咯烷硫基，对铜绿假单胞菌的MIC40为3.13ug／ml。 2）增强抗MRSA活性，如SM-17466抗MRSA活性与万古霉素相同；L-695256对MRSA的MIC90达2ug/ml。 3）改善体内动态，延长半衰期，如B O-2727(1.5h)、L-749345（5h）。 4）发展口服品种，如CS-834、DZ-2640、GV-118819等均为酯型前药，口服吸收良好，在体内迅速水解成原药而发挥抗菌作用。 5）探索具有双重作用的碳青霉烯如Ro-25-0993等。今后,随着对其结构和抗菌活性、稳定性、毒性关系研究的不断深入,预计会有性能更优异的新品种投放市场,满足临床需求。 头孢菌素类抗生素是包括头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯及7-α-甲氧头孢烯在内的一大类抗生素。 这类药物经过四十多年的研究开发，至2000年，已经上市了56种产品，其中第一代13种、第二代15种、第三代24种以及第四代4种。 头孢类抗菌药物的分代是以抗菌谱的扩展为基本标准的，它们的抗菌特征如下。 1、菌谱与氨苄西林等广谱青霉素相同； 2、对产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、大肠艾希菌、肺炎杆菌的抗菌活性比广谱青霉素强； 3、抗容血链球菌、肺炎链球菌、肠球菌和流感杆菌的活性不如青霉素； 4、对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单孢菌、沙雷菌无效； 5、对青霉素酶稳定，但易被头孢菌素酶分解。 1、抗革兰氏阳性菌活性与第一代相似或微弱； 2、抗革兰氏阴性菌如流感杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属和枸橼酸杆